伊立替康治療小細(xì)胞肺癌對(duì)血清中FGFBP1及ABCG2表達(dá)影響

曹亮 張長(zhǎng)洪 潘磊 支學(xué)軍 姬澤萱

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，張家口075000

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占支氣管肺癌的15%～20%，主要包含3種亞型，即淋巴細(xì)胞(燕麥細(xì)胞)型，中間細(xì)胞型(梭型、多角型及其他)以及混合型，具有增長(zhǎng)速度快、增長(zhǎng)指數(shù)高、對(duì)初始化療敏銳等特點(diǎn)[1]。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(fibroblast growth factor family binding protein 1，F(xiàn)GFBP1)最初從表皮的鱗狀細(xì)胞癌菌株(A431)的培養(yǎng)基中分離，并且目前被認(rèn)為與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族密切相關(guān)[2]。FGFBP1的作用即是結(jié)合未活化的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族至細(xì)胞外基質(zhì)中，使其從細(xì)胞外基質(zhì)上解離并活化后提呈至成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族受體，從而發(fā)揮其生物學(xué)的功能。最近的研究發(fā)現(xiàn)FGFBP1在不同的人類癌癥組織中高表達(dá)，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖和血管組織形成具有正調(diào)節(jié)作用[3]。因此FGFBP1在惡性腫瘤的發(fā)展中具有重要意義。

肺癌的化學(xué)治療有了較大進(jìn)展，但耐藥仍是腫瘤化療中的一個(gè)主要問(wèn)題。多藥耐藥的產(chǎn)生與多藥耐藥基因、多藥耐藥蛋白表達(dá)增多密切相關(guān)[4]。多藥耐藥蛋白1(multidrug resistance protein 1，MDR1)和多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance associated protein，MRP)是參與人體藥物處置的2種主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)基因是近期發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)MDR基因，命名為ABCG2基因，其表達(dá)產(chǎn)物與典型的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不同的是只含有一個(gè)ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)城和一個(gè)疏水性的跨膜結(jié)構(gòu)域[5]。因此稱其為半轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABCG2主要通過(guò)結(jié)合和水解ATP將胞內(nèi)的藥物泵出，降低胞內(nèi)藥物濃度，從而引起耐藥。本文采用伊立替康聯(lián)合順鉑治療SCLC患者，探究伊立替康對(duì)患者血清中FGFBP1和ABCG2表達(dá)水平的影響，分析其潛在作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年6月至2018年6月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科共68例SCLC患者，其中男35例，女33例；年齡(59.7±8.5)歲，年齡范圍為58～81歲；體質(zhì)量指數(shù)22.3 kg/m2。所有患者均進(jìn)行病理檢查，肝轉(zhuǎn)移26例，肺轉(zhuǎn)移14例，腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，多發(fā)性全身轉(zhuǎn)移10例(肝、骨、腹部淋巴結(jié))。所有患者未接受化療。患者及家屬均已知情本次試驗(yàn)并全部同意，本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并惡性心腦血管疾病，肝腎功能不完善；(2)精神異常；(3)合并其他系統(tǒng)腫瘤；(4)免疫功能嚴(yán)重缺陷。根據(jù)患者的治療意愿，若一線EP方案治療失敗后，再繼續(xù)使用伊立替康聯(lián)合順鉑方案聯(lián)合治療的患者為觀察組。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將68例SCLC患者分為觀察組和對(duì)照組，各34例。觀察組和對(duì)照組均給予伊立替康聯(lián)合順鉑方案化療2個(gè)周期；第1天、第8天、第15天給予伊立替康60 mg/m2靜脈輸入；并于第1～3天給予順鉑60 mg/m2靜脈輸入。以上方案以21 d為1個(gè)周期，化療前30 min用昂丹司瓊8 mg聯(lián)合地塞米松5 mg靜推預(yù)防化療嘔吐，并使用阿托品針0.25 mg皮下注射預(yù)防腹瀉。對(duì)白細(xì)胞總數(shù)低的患者給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，應(yīng)用1～2 d后復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞達(dá)標(biāo)后可以給予上述治療方案，治療期間根據(jù)患者的病情復(fù)查血常規(guī)、生化、胸部CT，至少接受2個(gè)周期治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)觀察 (1)臨床療效:化療結(jié)束后，根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)比較，腫瘤直徑增加20%或新發(fā)病灶出現(xiàn)為疾病進(jìn)展；腫瘤直徑縮小至少30%為部分緩解；腫瘤直徑的變化在部分緩解和疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)之間為疾病穩(wěn)定；所有已知病灶消失為完全緩解。部分緩解+完全緩解+疾病穩(wěn)定為有效，計(jì)算有效率。(2)ABCG2和FGFBP1:2組均在化療前后采集外周空腹靜脈血。(3)不良反應(yīng):在2組化療期間觀察到的不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振等)和骨髓抑制(貧血及白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用數(shù)據(jù)分析軟件SPSS 22.0對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行2組間比較；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)估 觀察組臨床療效為完全緩解1例、部分緩解13例、疾病穩(wěn)定16例、疾病進(jìn)展4例，有效率為88.24%；對(duì)照組臨床療效部分緩解8例、疾病穩(wěn)定12例、疾病進(jìn)展14例，有效率為58.82%。2組有效率的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.556，P=0.006)。

2.2 2組化療前后血清ABCG2、FGFBP1水平比較 2組血清ABCG2、FGFBP1水平化療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。觀察組化療后血清ABCG2、FGFBP1水平均較化療前下降(P值均＜0.001)。對(duì)照組化療后血清ABCG2、FGFBP1水平較化療前下降(P值均＜0.05)。觀察組化療后ABCG2及FGFBP1水平均低于對(duì)照組(P值均＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者血清ABCG2、FGFBP1水平化療前后比較()

表1 2組患者血清ABCG2、FGFBP1水平化療前后比較()

注:ABCG2為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族跨膜蛋白2；FGFBP1為纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1；與對(duì)照組化療后比較，a P＜0.05

組別 例數(shù) ABCG2(μg/L)FGFBP1(g/L)化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值觀察組 34 220.5±10.9 160.7±9.5a 24.12 ＜0.001 42.4±6.5 15.6±3.2a 215.70 ＜0.001對(duì)照組 34 224.4±10.1 217.5±10.5 2.76 0.007 43.3±6.3 26.7±4.3 12.69 ＜0.001

2.3 不良反應(yīng)分析 2組在化療期間表現(xiàn)出不同程度的消化道改變和骨髓抑制不良，伊立替康聯(lián)合順鉑治療SCLC中，Ⅲ、Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為50.0%，血紅蛋白減少發(fā)生率為39.2%，惡心、嘔吐發(fā)生率為50.0%，腹瀉發(fā)生率為89.2%。2組無(wú)毒性相關(guān)死亡病例。

3 討論

伊立替康作為一種新型半合成可溶性喜樹(shù)堿類的衍生物，經(jīng)過(guò)作用于細(xì)胞周期的S期，抑制相應(yīng)酶類，影響DNA分子的復(fù)制，是一種具有獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，在臨床上具有特異性治療效果[6]。但其在SCLC化療中的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步的探討。

FGFBP1是近年來(lái)腫瘤細(xì)胞的熱點(diǎn)之一，最早從表皮鱗狀細(xì)胞癌(A431)的培養(yǎng)基中分離發(fā)現(xiàn)，其與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族密切相關(guān)[2，9]。FGFBP1在肺癌組織中的表達(dá)增加，促進(jìn)纖維組織的增殖和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。本研究中觀察組治療后血清FGFBP1水平顯著低于對(duì)照組，表明伊立替康抑制血清FGFBP1表達(dá)。FGFBP1屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族，資料表明其在人肺癌組織及細(xì)胞系呈現(xiàn)高表達(dá)，F(xiàn)GFBP1的上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)新血管的發(fā)生，使腫瘤組織血液供應(yīng)豐富，有助于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組化療后血清FGFBP1水平低于對(duì)照組，提示伊立替康可下調(diào)FGFBP1表達(dá)，抑制腫瘤發(fā)展。

有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者治療前血清ABCG2表達(dá)水平明顯高于健康成人組，其術(shù)后血清ABCG2的水平亦明顯低于術(shù)前[8]。ABCG2有望作為判斷肺癌療效及預(yù)后的有效指標(biāo)。這些結(jié)果提示ABCG2在SCLC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能起著重要作用，而且ABCG2強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)可能與耐藥相關(guān)。本研究結(jié)果顯示患者接受伊立替康化療后，其體內(nèi)ABCG2表達(dá)水平顯著降低，表明伊立替康具有抑制ABCG2表達(dá)、減輕患者的化療耐藥性的效用。

總之，伊立替康化療對(duì)SCLC安全有效，降低血清ABCG2、FGFBP1的表達(dá)水平可能是其作用機(jī)制，并有良好的臨床療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突