立體定向體部放射治療早期非小細胞肺癌患者的療效與預后因素分析

付金平 晉發(fā) 張秀偉 陳惠

1南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院放療科211100；2南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院呼吸內科211100

肺癌屬于人群高發(fā)腫瘤，且有著極高的病死率，其中最常見的病理類型就是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，但由于早期癥狀不明顯，且現(xiàn)代的影像學篩查技術還具有一定局限性，使得NSCLC早期被發(fā)現(xiàn)的概率較小，大多數(shù)患者被確診進行治療時已經(jīng)到達中晚期，其5年生存較差[1]。對于早期發(fā)現(xiàn)的NSCLC患者，手術治療肺葉切除應用較廣泛，但對于某些患者因其排斥手術或具有手術禁忌證，則需要更換為放療與化療方案治療，但對于化療的方案目前臨床上尚無統(tǒng)一標準，不同的方案對于患者的療效也具有一定差異，且不良反應較多也不盡相同[2]。常規(guī)放療是在通過對患者的腫瘤范圍劃定的靶區(qū)內，在保證細胞殺傷有效性與安全性的情況下進行射線照射，以達到殺滅腫瘤細胞的效果[3]。立體定向體部放射(stereotactic body radiotherapy，SBRT)是指通過三維立體以確定路徑，可以提高幾何精度，最早用于顱內腫瘤的精確治療，取得了優(yōu)于常規(guī)劑量放療的療效與更少的不良反應。近些年，SBRT逐漸被應用于其他類型的腫瘤，相關研究發(fā)現(xiàn)SBRT對于早期NSCLC的有效率達到80%，且3年總生存率也可超過60%，但對于5年總生存率的研究還較少，且對于早期NSCLC進行放射治療后影響5年預后的影響因素也需進一步研究[4]。本文研究了SBRT對于NSCLC近期療效與5年生存率的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入自2011年11月至2013年11月在南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院進行治療的NSCLC患者98例，根據(jù)入院順序單雙數(shù)分為對照組與SBRT組，各49例，2組患者一般資料見表1。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則，并且所有患者均簽署知情同意書。

診斷標準:根據(jù)中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版):(1)具備典型臨床癥狀與體征；(2)具備胸部X線、CT等影像學特征；(3)組織活檢經(jīng)病理學確診；(4)根據(jù)WTO TNM分期屬于早期(Ⅰ、Ⅱ期)[5]。納入標準:(1)經(jīng)病理學確診為NSCLC；(2)TNM分期為Ⅰ、Ⅱ期患者；(3)不適宜或排斥手術的患者；(4)預計生存期在半年以上的患者；(5)能夠定期隨訪，依從性較好；⑥同意入組本研究。排除標準:(1)入院時為Ⅲ期或已出現(xiàn)轉移的患者；(2)既往肺部手術史；(3)處于孕期或哺乳期；(4)小細胞肺癌或其他類型；(5)嚴重骨髓或者心血管疾病無法耐受放療患者；(6)醫(yī)囑依從性較差，無法定期復查患者。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 研究方法 (1)一般資料與既往史:文化程度、性別、年齡、體質量指數(shù)、肺癌家族史；(2)NSCLC相關情況:活動狀態(tài)評分表(ECOG)評分、TNM分期、病灶部位、腫瘤大小、近期療效、組織學分型；(3)生存與死亡:在放療結束后5年內進行門診檢查或電話隨訪，囑患者每半年進行復查。失訪患者為結尾數(shù)據(jù)，5年還存活即為生存，5年內任一時間點死亡為死亡。5年總生存率=治療后第5年存活的人數(shù)/總人數(shù)，5年累積生存率通過Kaplan-Meier法估計。

1.2.2 治療方法 對照組為常規(guī)放療:劑量為2 Gy/次，共治療30～32次。SBRT組總劑量為56 Gy，共治療7～8次。

1.2.3 療效評價 完全緩解:無病灶；部分緩解:病灶縮小1/3以上；疾病進展:病灶增大20%或新病灶；病情穩(wěn)定:介于部分緩解與疾病進展之間。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%[6]。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)導入并分析。計數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗進行數(shù)據(jù)的比較；計量資料以表示，采用t檢驗進行數(shù)據(jù)的比較。單因素與多因素分析采用Logistic回歸，生存曲線比較采用Log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者有效率的比較 放療結束后，SBRT組患者有效率優(yōu)于對照組(χ2=4.141，P＜0.042)，見表2。

表2 2組患者有效率的比較

2.2 2組患者5年累積生存率比較 對照組患者失訪2例，SBRT組失訪1例；對照組患者的5年總生存率為42.55%(20/47)，SBRT組5年總生存率為64.58%(31/48)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.635，P=0.031)。對照組和SBRT組的中位生存時間分別為44個月和56個月(χ2=4.605，P=0.032)，見圖1。

圖1 2組患者5年累積生存率比較

2.3 5年預后的單因素分析 單因素分析顯示年齡、ECOG評分、TNM分期、腫瘤直徑、組織學分型、治療方式均與預后相關(P值均＜0.05)，可納入多因素模型(表3)。

2.4 5年預后的多因素分析 多因素分析顯示年齡、腫瘤直徑、治療方式為影響預后的獨立影響因素(表4)。

3 討論

肺癌作為我國惡性腫瘤中病死率最高的類型，其病因研究也較多，目前多認為肺癌的發(fā)生、發(fā)展與吸煙、環(huán)境、肺部的感染等具有密切關系。根據(jù)分離出來的腫瘤細胞在顯微鏡下的形態(tài)，以往病理學家將其劃分為不同的病理類型，其中NSCLC占比最大(80%)。雖然因其早期癥狀不明顯、篩查技術有限等制約大多數(shù)NSCLC患者被發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，但隨著人們防癌篩癌的意識逐漸增強，早期即被發(fā)現(xiàn)的患者數(shù)量在不斷增加[7]。對于早期發(fā)現(xiàn)的NSCLC患者，國際治療指南提倡手術切除，也可獲得較好的5年生存率，但由于少部分患者身體素質不具有手術條件或者患者自身不愿意進行手術，這時往往選取放化療方案進行治療。但傳統(tǒng)的化療和放療往往帶來不良反應，且放療的劑量仍沒有統(tǒng)一的標準，對NSCLC早期患者的治療與后期預后帶來一定影響[8]。

表3 非小細胞肺癌患者5年預后的單因素分析

SBRT技術最早運用于顱腦腫瘤的治療，通過多射線束、三維立體等技術將射線精確聚集在腫瘤靶區(qū)，可以提高幾何精度，并可以起到保護腫瘤周圍器官，使其被射線照射的時間、劑量與次數(shù)大大降低，從而減少了放療帶來的不良反應[9]。通過CT影像學可看到的腫瘤實實在在的體積范圍被稱為腫瘤靶區(qū)，以此為中心往外擴展5mm被稱為臨床治療靶區(qū)，再往外擴大5 mm則被稱為計劃靶區(qū)[10]。SBRT最大的優(yōu)勢在于它采取高劑量、短療程分割模式，且根據(jù)劃定的不同意義的靶區(qū)進行劑量階梯性衰減，通過三維聚焦射線束圍繞腫瘤靶區(qū)使用高峰劑量，到計劃靶區(qū)時，劑量已變得非常小，總治療療程也不會超過2周，此為SBRT的生物學優(yōu)勢，因此，對于靶區(qū)的劃定也就成了其難點與最重要的點[11]。

表4 非小細胞肺癌患者5年預后的多因素分析

近年來，SBRT被應用于NSCLC的研究已經(jīng)報道。練建平和鄒園華[12]對33例早期NSCLC不能進行手術的患者采用SBRT治療，發(fā)現(xiàn)緩解率可達到90%，前3年的總生存率均高于普通放療患者。另外Baba等[13]也發(fā)現(xiàn)SBRT治療的Ⅰ期NSCLC患者有效率可達到70%，3年總生存率為80%。本研究發(fā)現(xiàn)49例經(jīng)過SBRT患者治療的患者有效率可達到81.6%(40/49)，且5年總生存率與5年累積生存率均優(yōu)于對照組，表明SBRT對于早期無法進行手術的NSCLC患者近期療效較優(yōu)，且可提高其5年生存。

對于癌癥患者近期療效往往不能作為最終的評價指標，其治療后的預后是臨床醫(yī)師最為關注的，對于早期被發(fā)現(xiàn)的NSCLC其5年生存相對于中晚期而言具有明顯的優(yōu)勢。對于NSCLC治療后預后的影響因素分析研究也較多，但大多主要為3年生存，而5年生存，尤其是放射治療后的5年總生存率的相關因素分析還較少。為此，筆者開展本研究，對所有經(jīng)過放射治療的98例患者進行總歷時5年的隨訪，結果顯示一共有3例失訪，通過對95例隨訪信息完整的患者進行資料統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)臨床TNM分期、組織學分型與ECOG評分為影響5年生存的非獨立因素，而年齡、腫瘤直徑、治療方式為影響生存的獨立影響因素。其中年齡較大的患者5年內發(fā)生死亡的風險是年齡較小患者的1.074倍，倍數(shù)雖然差別不大，但也可提示年齡較大為死亡危險因素，可能與年老患者自身機體較差，容易受到肺部感染或者本身攜帶較多基礎疾病，對生存具有一定影響有關，應對其加大肺部影像學監(jiān)測。另外，腫瘤直徑越大，其5年內死亡的概率是腫瘤直徑小的患者的1.794倍，與陳開容等[14]學者研究類似，表明直徑越大，其5年預后更差。試驗結果表明SBRT組5年內死亡的概率是對照組患者的0.272倍，表明SBRT可作為NSCLC患者5年預后的獨立預測因素。雖然本研究發(fā)現(xiàn)近期療效對5年預后的結局無太大影響，但有關研究發(fā)現(xiàn)不同近期療效對于化療藥物表現(xiàn)出不同的有效率，可能與樣本量較少有一定的關系。

綜上所述，SBRT在治療Ⅰ、Ⅱ期無法進行手術的NSCLC患者近期療效顯著，且可提高5年總生存率。年齡越小、腫瘤直徑越小、SBRT的患者5年預后越好，應對具有這些高危因素的患者進行早期預防并采取一定干預措施。由于患者采取化療方案不統(tǒng)一，可能對預后造成一定影響，在接下來的工作中將進行進一步分析。

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