阿爾茨海默病早期網絡功能障礙

編譯 凌寒

大腦中負責記憶和認知的區域中的β-淀粉樣肽聚合體（Aβ）被認為會引發阿爾茨海默?。ˋD）。盡管有大量關于肽的神經生物學效應的研究，但是仍然有兩個核心問題懸而未決：各種形態的Aβ都是人體主要的生物活性神經毒素嗎？以及這些形態的Aβ是如何破壞神經功能的呢？迄今為止，嘗試在臨床上降低或消除人體內Aβ的嘗試都未能明顯減緩AD癥狀，若想開發成功的治療方法可能需要這兩個問題的答案。最近發表于《科學》雜志的一篇論文中，佐特（Zott）等人提供了令人信服的證據，該證據表明第一個問題的答案是可溶性Aβ二聚體,第二個問題的答案是當二聚體干擾細胞外谷氨酸的再攝取時，通過谷氨酸能神經元的超興奮性破壞神經功能。

近期，在眾多復雜的AD發病機制中，科學家發現選擇性神經元過度活躍而產生毒性的過程，也就是這個微觀精細電路調控過程影響認知損傷。實驗室和臨床研究越來越支持異常神經元激活在致病方面的重要影響力，包括部分AD患者發生癲癇。前驅（早期癥狀）AD人群的功能性磁共振成像（fMRI）展示了海馬體和大腦皮層神經元的過度活動，這兩處均為Aβ大量積累的地方。有關AD樣Aβ沉積轉基因小鼠模型的超興奮性的分子基礎研究表明了Aβ可溶性形態的關鍵作用，而Aβ可溶性形態與不溶性Aβ纖維沉積（淀粉樣斑塊）處在一個復雜的平衡中。

佐特等人利用雙光子成像技術來量化鈣和谷氨酸的瞬時變化，以此來衡量小鼠大腦中單個海馬神經元的活動。小鼠包括野生型小鼠和轉基因AD小鼠模型。這些簡明的體內實驗與體外小鼠海馬體切片神經元過度活躍的驗證性分析結果相一致。這兩種方法均證明了，當可溶性人類Aβ二聚體（及其低聚物）注入海馬體時，對基線谷氨酸能神經元的絕對需求即會觸發后續的神經元過度活動。通過注入谷氨酸再攝取阻滯劑（TBOA），也能實現類似的過度活化。論文作者提出了大腦中Aβ介導的過度活化“惡性循環”這一概念：基線觸發的谷氨酸能突觸活動允許低毫微摩爾級濃度的可溶性Aβ二聚體（這些可溶性Aβ二聚體是他們從死于AD的患者的新皮質中分離出來的）阻止突觸釋放的谷氨酸通過星形膠質細胞和神經元的再攝取，導致突觸周圍谷氨酸積累和去極化增加，從而進一步建立過度活化（見“神經元過度活躍的惡性循環”）。

這種由可溶性Aβ寡聚物（可在AD中通過神經分泌Aβ單體形成額外神經元）造成的谷氨酸再吸收干擾，遵循野生型小鼠海馬體切片于體外暴露在Aβ寡聚物時這一早期證據。佐特等人現在在活體大腦中對這一假設進行了驗證，并證明了當局部的Aβ二聚體干擾谷氨酸再攝取時，在允許連續的超激活周期中，單個識別神經元的基線電活動程度的重要性。他們的發現與轉基因小鼠淀粉樣蛋白斑周圍谷氨酸清除率迅速降低的成像結果一致，與早期在富含淀粉樣蛋白斑的人類病患大腦皮層中發現的谷氨酸轉運體缺陷的證據也一致。球狀淀粉樣蛋白斑已知被一團突觸變更型可溶性Aβ寡聚物包裹。下一步的關鍵在于：在生化水平上準確地破譯低聚體如何阻止谷氨酸進入局部星形膠質細胞和神經元，是通過疏水性、易聚集二聚體與質膜上的轉運體直接結合，還是更有可能通過間接干擾谷氨酸的再攝取機制？

對AD進展中的人類遺傳和生物標志物研究表明，Aβ穩態失衡——一種Aβ產生和清除之間的失衡，尤其是極易發生低聚反應的42-殘基和43-殘基——發生在突觸修剪異常、神經營養不良增加、星形膠質細胞異?；罨⒄？扇苄驭拥鞍拙奂缮窠浽w維纏結，以及由此導致的邊緣皮質和新皮質的低代謝和結構萎縮之前。這一臨床前過程的長期潛伏性可能解釋了為什么在病理生物學級聯反應后期（例如，在出現輕度認知癥狀時）給出抗淀粉樣蛋白治療，可能會減少不溶性淀粉樣蛋白斑塊的數量，但不會顯著減緩臨床進展的現象。佐特等人描述的過度活躍可能在致病性級聯反應的早期就開始了，遠遠早于出現第一個明顯的臨床癥狀。

人們是否可以對AD中這種過量的谷氨酸能神經元放電進行特別的干預？谷氨酸拮抗劑美金剛（memantine）有時會被用于中度晚期AD患者，希望能夠減少伴隨晚期病程的異常行為，但這種藥物的作用有限，可能是因為它的受體親和力較低。在早期癥狀期使用更有效的谷氨酸拮抗劑可能會顯示出更好的臨床效果。同樣的，頭孢曲松鈉等藥劑能增加某些谷氨酸轉運體的數量和功能活性，從而減輕癥狀。事實上，研究人員需加速研究找到更好的對癥療法，降低Aβ低聚物濃度或減少他們的繼發性神經元后果（τ纏結）或炎癥反應（小膠質細胞增生，星形細胞增生，以及外周單核細胞進入大腦）。

通過佐特等人的工作，對AD發病早期階段的機制有了更進一步的了解，強調了我們要積極努力去識別和檢測抗Aβ藥劑，注意力要適當地轉向以非淀粉樣蛋白為基礎的AD干預。對AD的轉化研究不應局限于一個焦點：增加對這場巨大的個人和社會悲劇的公共和私人資助，使得幾個關于AD發病機制假說的研究能夠同時進行。人們在AD藥物開發方面經歷過深深的失望，但也得到了一些鼓勵（例如，臨床試驗NCT03887455）。聯合治療策略在其他慢性多因素疾病如高血壓、心血管疾病和癌癥中已經存在了幾十年，也將是AD研究的一個中心課題。

鏈 接

特殊病患出現，或啟發阿爾茨海默病研究新思路

近期發表在《自然·醫學》（Nature Medicine）上的一項研究稱，在一位阿爾茨海默病女患者（大腦區域已發展出了阿爾茨海默癥的主要神經學特征）體內發生了另一種基因突變，這一突變竟然保護了她的大腦，使其免受癡呆癥的侵害。

研究人員發現，她大腦中淀粉樣蛋白的含量是我們見過的患者中最高的，tau蛋白的含量很少。經研究發現該女士在一個稱為APOE（載脂蛋白E，apolipoprotein E）的常見基因上具有極為罕見的突變，攜帶的兩份APOE3都發生了名為基督城（Christchurch）的突變。這提示研究人員，APOE的突變可以發揮強大保護作用，或是解開謎題的一把鑰匙。