參精咀嚼片的處方工藝研究

蘇小嬌，陳 林，謝興亮，許小紅，張 全，游正華

（成都醫學院 藥學院，四川 成都 610000）

隨著我國社會競爭的日益加劇，人們感受到的工作壓力也與日俱增，身體透支、出現亞健康狀況的人群逐漸增多，有研究顯示國內亞健康的人群比例高達61.02 %～90.00 %[1-3]。其中，越來越多的人經常感覺易疲勞，主述疲勞的亞健康人群占比為25.50 %[3]。因此，針對大量易疲勞人群，開發具有抗疲勞功效的保健食品，有利于適時調節其身體功能，協助恢復健康狀態。

中醫理論認為疲勞屬虛證范疇，虛證人群都存在倦怠乏力的“疲勞”癥狀，臨床表現為：“面色無華，精神萎靡，身倦無力，氣短自汗……等[4]”。針對虛證，中醫以扶正補益為治則，其中人參具有大補元氣、補脾益肺、生津等功效，為補氣扶正的經典中藥，枸杞子具有滋補肝腎、益精血的功效，為主治腎精不足所致腰膝酸軟之良藥，黃精具有滋腎潤肺、補脾益氣的功效，常用于體倦乏力，腰膝酸軟等癥[5]。因此，3味中藥組成參精方可相互協同發揮氣、血、陰同補的效果，利于調節虛證引起的疲勞癥狀。現代研究表明，我國公布的可用于保健食品的114個中藥品種中，人參、黃精、枸杞子3味中藥具有明確的抗疲勞作用[5-11]。

咀嚼片使用方便，具有劑量準確、易于保存等優勢[12]，在保健食品、食品領域均有廣泛應用，目前已開發上市較多產品。然而，以藥食兩用中藥開發的咀嚼片品種較少，目前僅9種，其中宣稱有抗疲勞功效的僅5種。因此，本研究擬以具有抗疲勞作用的人參、黃精、枸杞子為原料，開發具有提高免疫力、抗疲勞作用的參精咀嚼片。

1 儀器與材料

1.1 儀器

TDP-5型單沖壓片機（吉首市中誠制藥機械廠）；BJ-500A型，BJ-150A型多功能粉碎機（德清拜杰）；FA1204型電子天平（上海皓莊）；DHG-9123A 型電熱鼓風干燥箱（上海一恒）；UPH-1-20T型優譜超純水器（成都超純）；DW-40L278型冰箱（青島海爾）。

1.2 材料

人參、黃精及枸杞子均購于成都中藥材市場，經鑒定均符合2015年版藥典第一部規定。香橙香精（批號：20170306），檸檬香精（批號：20170304），薄荷香精（批號：20170410，泰州味香源）；甘露醇（批號：20150726），乳糖（批號：20091026，陜西正一）；枸櫞酸（批號：20100415，江蘇華耀）；微晶纖維素（批號：20170511，西安悅來）；二氧化硅（批號：20160126，安徽山河）；硬脂酸鎂（批號：20101025，成都科龍）；水為自制純化水。

2 方法

2.1 制備工藝研究

2.1.1 原料粉碎工藝考察 采用冷凍后串料法[12-16]。先將參精方中的藥材按其黏性分為黏性藥材（黃精、枸杞子）和非黏性藥材（人參）兩部分。將干燥黃精、枸杞子裝入塑封袋內密封，放入-40 ℃冰箱中冷凍，取冷凍后的黃精、枸杞子分別進行初步粉碎，得黃精、枸杞子粗粉備用。將人參粉碎，得人參粗粉備用；按處方量取人參、黃精與枸杞子粗粉與輔料混合粉碎，即可獲得均勻且細膩的藥粉。以咀嚼片感官與制劑工藝為評價指標，考察粉碎粒徑。將粉碎后的混合粉末，分別通過60，80，100，120，140目藥典篩，得到5個不同粉碎程度的樣品，分別制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片，得參精咀嚼片。

2.1.2 片劑制備 取藥材混合粉末于研缽中，人參、黃精、枸杞子比例為0.9:7:5，加入輔料混合均勻，加適量乙醇溶液作為潤濕劑制軟材；將軟材擠壓過18目藥典篩，將制好的濕顆粒置60 ℃干燥箱中干燥，以顆粒水分降到3 %左右為干燥終點；過20目篩整粒；在顆粒中加入適量硬脂酸鎂與適宜固體香精，用等量遞加法混合均勻，單沖壓片機壓片[17-18]。

2.2 處方單因素篩選

2.2.1 填充劑篩選 以軟材制備、過篩制粒難易程度和感官評價為指標對微晶纖維素、甘露醇、乳糖進行篩選。分別稱取主藥總量70 %的乳糖、微晶纖維素、甘露醇，分別與參精方原料藥混合，將3個不同處方藥料制軟材、過篩、干燥、整粒及壓片，得參精咀嚼片。

2.2.2 填充劑用量篩選 考察用量為主藥總量的30 %，50 %，70 %，90 %和110 %時甘露醇對咀嚼片感官及制劑工藝的影響，選擇填充劑最佳用量。

2.2.3 抗黏劑篩選 因黃精、枸杞子黏性過大，為改善粉末黏性，選擇二氧化硅作為抗黏劑[18]。以軟材制備、過篩制粒和感官評價為評價指標，考察其用量為主藥總量1 %，2 %，3 %，4 %，5 %時對咀嚼片質量的影響，選擇抗黏劑最佳用量。

2.2.4 矯味劑篩選 因枸杞子與甘露醇甜度較大，咀嚼片過甜，選擇枸櫞酸為酸味劑改善口感，以咀嚼片口感為評價指標，考察添加量為主藥總量0.5 %，1 %， 2 %，3 %，4 %的枸櫞酸對咀嚼片風味的影響。

2.2.5 潤濕劑的篩選 因原料藥中枸杞子與黃精有較強吸濕性，制粒困難，故選用乙醇作為潤濕劑。按處方比例稱取原輔料，分別以70 %，75 %，80 %，85 %，90 %乙醇作為潤濕劑制軟材、擠壓過18目篩網，60 ℃干燥，20目藥典篩整粒，壓片。以軟材制備及片劑性狀為評價指標篩選最適乙醇體積分數。

2.3 制劑處方篩選

采用Box-Benhnken中心組合設計，選取對參精咀嚼片質量有顯著影響的枸櫞酸含量（A）、甘露醇含量（B）、二氧化硅含量（C）、潤濕劑乙醇的體積分數（D）為自變量，以參精咀嚼片成品的感官和制備工藝綜合評價為響應值（Y）。由10名專業人士進行感官評價，且需獨立對參精咀嚼片的綜合質量進行客觀評價，評價標準見表1，水平及編碼見表2。

表1 參精咀嚼片綜合評價標準

表2 響應面設計因素與水平

3 結果與分析

3.1 原料粉碎工藝的影響

粉碎粒徑對咀嚼片品質的影響見表3。參精方中黃精、枸杞子中含較多黏性物質如枸杞多糖、黃精多糖等，單獨粉碎大量黏壁，粉碎過篩困難。使用普通串料法將干燥后的人參與枸杞子、黃精以1:0.5:0.5比例混合粉碎，由于枸杞子、黃精的黏性和韌性，藥粉仍不易混勻，存在藥粉不細、成團、粘壁等問題。本研究采用冷凍串料法較好地解決該了問題，枸杞子、黃精經冷凍后脆性增加容易粉碎，不成團。結果表明，藥材粒徑過大，口感差、顆粒松散、收粉率高；粒徑過小，口感好、軟材黏、操作困難，收粉率低。藥材粉碎過120目的粉末口感細膩、無顆粒感，且軟材適宜，易于制粒。

表3 粉碎粒徑的考察結果

3.2 處方單因素篩選

3.2.1 填充劑篩選結果 填充劑篩選結果見表4，填充劑為微晶纖維素時，殘渣感明顯；為乳糖時制劑操作困難，黏性大；為甘露醇時咀嚼片味爽甜，入口即化，制備的軟材適宜，整粒料均勻，綜合評價最好，故選擇甘露醇為其填充劑。填充劑用量篩選結果見表5，隨著填充劑用量提高，軟材黏性改善，過篩制粒容易，但甜度也逐漸增加，口感不協調。

表4 填充劑種類的考察

表5 填充劑用量考察

3.2.2 抗黏劑篩選結果 抗黏劑篩選結果見表6。由結果可見，二氧化硅能明顯改善藥物黏性，但隨著用量提高有明顯殘渣導致感口感較差。

表6 抗黏劑用量考察

3.2.3 矯味劑篩選結果 矯味劑篩選結果見表7。枸櫞酸用量為2 %時，咀嚼片酸甜適宜；用量小于2 %時咀嚼片較甜膩；但隨著枸櫞酸用量的增加，酸味增強導致口感差。

表7 枸櫞酸用量考察

3.2.4 潤濕劑的篩選結果 潤濕劑的篩選結果見表8，隨著潤濕劑體積分數的增加，軟材黏性有較大改善，且裂片現象逐漸減少，但增加到85 %后整粒料有較多細粉，同時考慮到實驗安全性，以體積分數為80 %的乙醇綜合評價最好。

表8 潤濕劑用量篩選結果

3.3 制劑處方篩選

3.3.1 響應面優化實驗結果及分析

響應面優化實驗設計見表9，應用Design-Expert 11軟件對數據進行分析，分析結果見表10。由表10可見，該模型顯著（P＜0.01）；其校正決定系數（R2Adj）為0.9602，說明該模型與實際擬合程度良好，可用于參精咀嚼片工藝試驗配方的預測[19-20]。各因素經回歸擬合后，得到因素A、B、C和D的二次多項回歸模型方程為：

回歸方程的方差分析表明，B、C、D、AC、BC、A2、B2、C2和D2項均達到顯著水平（P＜0.05）。4個因素對綜合值影響強弱：B=C＞D＞A。根據回歸方程做相應曲面圖及其等高線圖分析各因素對咀嚼片品質的影響，見圖1、圖2。甘露醇與二氧化硅用量顯著影響參精咀嚼片的質量，而潤濕劑的體積分數與枸櫞酸用量的影響相比次之；且圖中的等高線均為橢圓形，表明各自的交互作用顯著，這與回歸方程各項方差分析的結果相一致[21-24]。

表9 響應面優化試驗設計和結果

3.3.2 最佳處方與模型驗證 由響應面圖可知，擬合面存在極值，因此利用Design-Expert 11軟件對配方進行優化，得到參精咀嚼片的最佳處方：枸櫞酸1.94 %、甘露醇68.70 %、二氧化硅3.20 %、潤濕劑乙醇濃度80.67 %，其預測綜合評分為9.116。根據此處方，進行3次驗證性試驗以驗證回歸模型的有效性，結果見表11。三次驗證試驗綜合評分均值為9.07，與預測值9.116僅相差4.6 %，說明該模型的擬合程度較好，此回歸方程能較好地預測綜合評分，具實際指導意義。

表10 響應面方差分析

圖1 枸櫞酸、二氧化硅及其相互作用的響應曲面圖和等高線圖

圖2 甘露醇、二氧化硅及其相互作用的響應曲面圖和等高線圖

表11 驗證性試驗評分

4 結論

本研究主要從填充劑、矯味劑、芳香劑、濕潤劑濃度、片劑硬度等幾個方面，進行了系統優化調節。在前期研究中對3種填充劑微晶纖維素、乳糖、甘露醇進行了對比，發現微晶纖維素存在殘渣感明顯，顆粒松散細粉較多的問題，乳糖得軟材黏性大、制粒困難、顆粒硬，而甘露醇味微甜、口感好，且有一定抗黏性，便于制粒操作，所得顆粒均勻，因此，選擇甘露醇為填充劑，含量為68.70 %較好。二氧化硅能明顯改善藥物黏性，但用量增加，咀嚼片殘渣感明顯增強，最終確定二氧化硅含量為3.2 %。3味中藥粉末加入甘露醇后味道仍不理想，考察發現當在處方中加入矯味劑1.94 %枸櫞酸時，處方整體味道有明顯改善，口感酸甜適宜。在咀嚼片口感較達到要求的基礎上，發現仍存在較明顯的特殊中藥氣味，考慮加入芳香劑進行調節，對比了香橙香精、檸檬香精、薄荷香精，結果發現香橙香精不能掩蓋藥材特殊嗅味，薄荷香精與藥材原有氣味融合性不好，而檸檬香精能較好地掩蓋藥材特殊氣味，嗅之有檸檬氣味，入口留有檸檬清香風味，整體口感、氣味融合較好。濕潤劑濃度對制粒過程影響較大，濃度低時軟材黏度大、過篩困難、顆粒硬度高，濃度過大又導致顆粒疏松細粉多，最終選擇濕潤劑濃度為80.67 %。硬度對咀嚼片的質量與口感影響較大，硬度過小易導致裂片、產生細粉、入口松散綿軟、口感差，硬度過大則不利于咀嚼、口感差，最終硬度控制在10.00 kg/mm2左右為佳。