從孤立性骨漿細(xì)胞瘤到多發(fā)性骨髓瘤：18F-FDG PET/CT早期預(yù)測(cè)

趙梅莘，張衛(wèi)方

(北京大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100191)

孤立性骨漿細(xì)胞瘤(solitary bone plasmacytoma， SBP)為局限性骨腫瘤，由單克隆漿細(xì)胞構(gòu)成，是相對(duì)少見(jiàn)的惡性漿細(xì)胞疾病，在其中約占5%[1]。超過(guò)50%的SBP可進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)，但相關(guān)危險(xiǎn)因素目前尚不明確。影像學(xué)評(píng)估18F-FDG PET/CT對(duì)SBP和MM，尤其對(duì)檢出全身多發(fā)骨病灶具有重要意義。本研究評(píng)估18F-FDG PET/CT對(duì)SBP進(jìn)展為MM的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年4月—2019年2月因單發(fā)骨病灶接受18F-FDG PET/CT檢查且經(jīng)病理證實(shí)為SBP的20例患者，男14例，女6例，年齡29～80歲，平均(55.6±15.0)歲；均于18F-FDG PET/CT檢查前后1周內(nèi)接受血清免疫球蛋白固定電泳、血清M蛋白及血清游離輕鏈檢測(cè)。SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查(CT或MR)表現(xiàn)為單個(gè)溶骨性腫瘤；②骨穿刺和骨髓活檢顯示不含克隆性漿細(xì)胞；③無(wú)可歸因于克隆性漿細(xì)胞增殖性疾病的貧血、高鈣血癥或腎功能不全。

1.2 儀器與方法 采用Siemens 52環(huán)Biograph 64 PET/CT掃描儀。18F-FDG由中國(guó)原子能科學(xué)研究院同位素研究所提供，放化純度>90%。囑患者空腹 6 h以上，注射18F-FDG 0.15 mCi/kg體質(zhì)量60 min后行常規(guī)PET/CT顯像。先行體部CT平掃，范圍自顱底至股骨上段，矩陣512×512；隨后采集PET圖像，矩陣168×168，采集5～7個(gè)床位，每床位2.0～2.5 min。

1.3 圖像分析 采用OSEM算法重建PET圖像，并通過(guò)MedEx PET/CT中心影像與信息系統(tǒng)融合并評(píng)價(jià)圖像。由2名中級(jí)及以上職稱(chēng)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師獨(dú)立閱片，有分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。記錄病灶位置、形態(tài)、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)、病灶固定閾值為40%SUVmax時(shí)的腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume, MTV)，并測(cè)量平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standardized uptake value， SUVmean)用以計(jì)算糖酵解總量(total lesion glycolysis, TLG)，TLG=SUVmean×MTV。

1.4 隨訪 對(duì)20例SBP患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以進(jìn)展為MM為臨床結(jié)局，依據(jù)隨訪結(jié)果分為進(jìn)展組及未進(jìn)展組，并記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival， PFS)。SBP進(jìn)展為MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①股穿刺顯示骨髓漿細(xì)胞≥10%或經(jīng)骨髓活檢證實(shí)SBP；②存在漿細(xì)胞增殖引起的終末器官受損，如高鈣血癥(血清鈣>2.65 mmol/L)、腎功能不全[血肌酐(serum creatinine， Scr)>173 μmol/L或肌酐清除率<40 ml/min]、貧血(正細(xì)胞正色素性貧血，血紅蛋白<100g/L或低于正常值下限20g/L以上)及骨受損(溶骨性骨質(zhì)破壞、重度骨量減少或病理性骨折)；③如無(wú)終末器官受損，則骨髓漿細(xì)胞≥60%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。以Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較進(jìn)展組與未進(jìn)展組SUVmax、MTV、TLG、腫瘤組織Ki-67表達(dá)陽(yáng)性率的差異，以χ2檢驗(yàn)比較2組血免疫球蛋白固定電泳、血清M蛋白、血清游離輕鏈檢測(cè)結(jié)果的差異。

2 結(jié)果

20例SBP中，病灶位于胸骨2例，下頜骨1例，脊柱17例(圖1、2)；實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤組織Ki-67表達(dá)陽(yáng)性率及病灶PET/CT圖像分析結(jié)果見(jiàn)表1。隨訪時(shí)間2～56個(gè)月，平均(23.70±15.51)個(gè)月。至隨訪結(jié)束，8例進(jìn)展為MM(進(jìn)展組)，病變進(jìn)展時(shí)間3～43個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間8個(gè)月；其余12例歸為未進(jìn)展組。進(jìn)展組中位腫瘤組織Ki-67表達(dá)陽(yáng)性率及SUVmax、MTV、TLG分別為8.00%(5.00%，25.00%)、5.47(4.67，15.53)、39.25(30.25，66.52)cm3及185.53(84.00，354.18)，未進(jìn)展組分別為10.00%(5.00%，32.50%)、7.27(5.48，12.28)、29.21(21.25，33.18)cm3及157.12(92.62，252.02)。進(jìn)展組MTV明顯高于非進(jìn)展組(Z=-2.807，P=0.031)，2組間SUVmax(Z=-1.073，P=0.521)、TLG(Z=0.826，P=0.792)、腫瘤組織Ki-67表達(dá)陽(yáng)性率(Z=-0.055，P=0.956)及血清免疫球蛋白固定電泳(P=0.721)、血清M蛋白(P=0.606)及血清游離輕鏈(P=0.810)檢測(cè)結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

原發(fā)于骨骼的單個(gè)漿細(xì)胞瘤稱(chēng)為SBP，與MM不同，除腫瘤病灶外，其他部位骨髓穿刺可表現(xiàn)為正常骨髓象；其預(yù)后優(yōu)于MM但遜于髓外漿細(xì)胞瘤[3]，部分患者可達(dá)到臨床治愈，但亦有部分患者進(jìn)展為MM，其中原發(fā)于脊柱的SBP更易進(jìn)展為MM，但對(duì)于SBP進(jìn)展的相關(guān)因素目前尚無(wú)定論。18F-FDG PET/CT集解剖結(jié)構(gòu)顯像與功能代謝分析于一體，對(duì)SBP、MM等疾病的診斷價(jià)值已獲得認(rèn)可[4-5]，但對(duì)于其在SBP向MM的進(jìn)展過(guò)程中有無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值的相關(guān)研究報(bào)道較少[3,6-8]。

表1 20例SBP實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤組織Ki-67表達(dá)陽(yáng)性率及病灶PET/CT圖像分析結(jié)果

注：“+”表示血清免疫球蛋白固定電泳出現(xiàn)單克隆條帶或血清M蛋白陽(yáng)性或血清游離輕鏈高于正常水平；“-”表示血清免疫球蛋白固定電泳未出現(xiàn)單克隆條帶或血清M蛋白陰性或血清游離輕鏈處于正常水平；“N/A”表示數(shù)據(jù)缺失

圖1 患者男，59歲，胸痛1周,查體發(fā)現(xiàn)胸椎腫瘤，病理診斷為SBP，血清蛋白電泳、血清游離輕鏈檢測(cè)陽(yáng)性，43個(gè)月后進(jìn)展為MM PET圖像(A)、CT圖像(B)及PET/CT融合圖像(C)示T6椎體及附件溶骨性骨質(zhì)破壞，伴椎旁及椎管內(nèi)軟組織腫物形成，SUVmax為46.4，MTV為70.29 cm3，TLG為1 464.84

圖2 患者男，69歲,胸痛2個(gè)月，外院CT發(fā)現(xiàn)胸椎腫瘤,病理診斷為SBP，血清蛋白電泳及血輕鏈檢測(cè)陽(yáng)性，血清中出現(xiàn)M蛋白，39個(gè)月后進(jìn)展為MM PET圖像(A)、CT圖像(B)及PET/CT融合圖像(C)示T3、4椎體及附件占位，SUVmax為5.82，MTV為84.41 cm3，TLG為258.29

本研究中進(jìn)展組與未進(jìn)展組間血清免疫球蛋白固定電泳、血清M蛋白及血清游離輕鏈檢測(cè)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，提示此三者與SBP向MM進(jìn)展無(wú)明顯相關(guān)。單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined signficance， MGUS)被認(rèn)為是MM的前驅(qū)狀態(tài)，在50歲以上人群中發(fā)病率為2%。既往研究[8]報(bào)道，約40%SPB患者骨髓檢查中可發(fā)現(xiàn)存在克隆性漿細(xì)胞的證據(jù)，且與骨髓中無(wú)克隆性漿細(xì)胞證據(jù)的SPB患者相比，其PFS更短(15個(gè)月 vs 24個(gè)月)。Fouquet等[6]發(fā)現(xiàn)異常血清游離輕鏈水平是SBP進(jìn)展為MM的危險(xiǎn)因素。本研究中患者初診時(shí)骨髓穿刺均未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞，但12例血清免疫球蛋白固定電泳出現(xiàn)單克隆條帶，7例檢出血清M蛋白，6例血清游離輕鏈高于正常水平；但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)上述3個(gè)指標(biāo)與SBP進(jìn)展為MM有關(guān)，提示MGUS并非SBP進(jìn)展為MM的影響因素，原因可能為本研究樣本量較小，且隨訪時(shí)間有限，尚不足以體現(xiàn)MGUS與MM的相關(guān)性，也可能是與單純SBP相比，SBP合并MGUS并未顯著增加其進(jìn)展為MM的可能性。

Ki-67屬細(xì)胞核抗原，是反映腫瘤增殖的指標(biāo)，在多種惡性腫瘤(如乳腺癌、部分淋巴瘤、前列腺癌)中的高表達(dá)與臨床不良預(yù)后有關(guān)[9-11]。Ely等[12]對(duì)MM患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)以Ki-67檢測(cè)為基礎(chǔ)的漿細(xì)胞增殖率與患者總生存期呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，Ki-67表達(dá)陽(yáng)性率與SPB向MM進(jìn)展無(wú)關(guān)，推測(cè)原因在于SBP與MM存在異質(zhì)性，并非所有MM患者均須經(jīng)歷SBP這一階段。此外，由于黏附分子和趨化因子受體表達(dá)譜存在差異，單個(gè)SBP病灶的腫瘤細(xì)胞增殖程度或者并不能反映出其向MM進(jìn)展的可能性[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)MTV與SBP向MM進(jìn)展有關(guān)，其在進(jìn)展組與未進(jìn)展組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.807，P=0.031)。既往關(guān)于SBP或髓外漿細(xì)胞瘤的研究[14-17]指出，病灶最大徑是其進(jìn)展為MM的危險(xiǎn)因素之一，而MTV同樣可代表腫瘤大小，故可認(rèn)為本研究結(jié)果與之相符，且與單純以病灶最大徑作為衡量標(biāo)準(zhǔn)相比，MTV可更準(zhǔn)確地反映有代謝活性的腫瘤大小，MTV較高可能提示預(yù)后更差，但仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。本研究提示，對(duì)于基線檢查MTV較高的SBP患者，需更加積極地給予臨床干預(yù)，以盡量延緩其向MM進(jìn)展。

標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value， SUV)是目前PET/CT圖像分析時(shí)最為常用的病灶代謝評(píng)估指標(biāo)，且在多種腫瘤中均被證實(shí)與腫瘤侵襲行為和預(yù)后不良相關(guān)[18-20]，Albano等[8]認(rèn)為，在SBP患者中，基于除脂肪體質(zhì)量的SUV(SUV lean body mass， SUVlbm)>5.2和基于體表面積的SUV(SUV body surface area， SUVbsa)>1.7均與腫瘤進(jìn)展為MM呈正相關(guān)；Warsame等[2]也認(rèn)為PET檢查陰性的SBP患者預(yù)后更好。本研究并未發(fā)現(xiàn)SUVmax與SBP向MM進(jìn)展存在相關(guān)性，推測(cè)原因，可能在于SBP患者骨病灶常繼發(fā)病理性骨折，新鮮骨折本身會(huì)引起FDG攝取增高，分析圖像時(shí)測(cè)量到的SUV值受腫瘤組織本身和繼發(fā)性骨折的雙重影響，故FDG攝取程度并不能完全代表腫瘤的惡性程度，SUVmax及與SUVmean相關(guān)的TLG并不能作為預(yù)測(cè)SBP預(yù)后不良的指標(biāo)。

雖然目前SBP向MM進(jìn)展和轉(zhuǎn)化的過(guò)程依然不明了，本研究也并未發(fā)現(xiàn)其他臨床、病理特征與預(yù)后的相關(guān)性，但18F-FDG-PET/CT能更好地顯示病灶體積和反映代謝活性，可能在預(yù)后評(píng)估中起到一定作用；高M(jìn)TV水平可能與腫瘤進(jìn)展為MM有關(guān)，對(duì)于高M(jìn)TV水平SBP患者可能需要給予更多臨床關(guān)注及積極干預(yù)，以盡量延緩腫瘤向MM進(jìn)展。