國外獸用抗菌藥管理機制

抗菌藥可用于預防、控制、治療動物疾病及促進動物生長,因此推動了全球畜牧業的健康發展。但是抗菌藥廣泛應用的同時,耐藥菌也隨之產生，因而導致藥物療效減弱甚至消失，給畜牧養殖業帶來巨大的經濟損失。近些年來，農業農村部始終保持加大監管獸用抗菌藥和使用管理的工作力度，多措并舉。

隨著畜產品貿易的全球化，耐藥菌株在國際間開始傳播和蔓延，各國政府及相關組織在認識到濫用獸用抗菌藥的危害后，積極采取措施控制耐藥性的產生和蔓延。那么國外針對獸用抗菌藥物是如何實施監管的呢？

美國獸用抗菌藥綜合治理途徑

美國獸藥管理工作主要由食品藥品管理局 (the Food and Drug Administration,FDA)和農業部(United States the Department of Agriculture,USDA)來負責(圖1)。此外,疾病控制和防治中心（CDC）、環境保護局（EPA）、州藥事委員會（SBP）、美國獸醫協會（AVMA）、國家衛生研究院（NIH）、USDA 下設的食品安全檢驗局（FSIS）、動植物健康檢驗局（APHIS）和農業研究局（ARS）都參與到抗菌藥耐藥性的管理和監控。

1 成立機構間抗菌藥耐藥性聯邦工作組

1998 年 11 月 18 日聯邦注冊發布了“食品動物用抗菌新獸藥的微生物作用對人類健康影響的評價”指導草案,這是政府機構考慮抗菌獸藥用于食品動物相關問題的第一步。

1999 年為了減少抗菌藥耐藥性對人類公共衛生的危害，CDC、HIN 和FDA 主導下，10 余個機構創立了機構間抗菌藥耐藥性聯邦工作組（TFAR）。2001 年1 月該工作組正式發布了“對抗耐藥性公共衛生工作計劃”，主要針對人用和獸用抗菌藥耐藥性問題，從監測、預防與控制、研究、產品研發中的不同議題提出建議和目標，并指定相關負責部門，包括84 項條款，并且每年都發布公共計劃實施的年度進展報告。

2 制定相關指導文件

從1999 年到2004 年，美國制定了和發布了“關于評價抗菌新獸藥對人的微生物的安全影響和確保新的抗菌藥物在食品動物使用的安全框架”、“食品動物用抗菌藥臨界值的確立方法”、“抗菌新獸藥對與人類健康相關細菌微生物學影響的安全性評價”指導原則、“用于食品動物的抗菌新獸藥耐藥性預審資料指南”等指導文件。

這些文件明確表明耐藥性臨界值和監測臨界值的重要性，明確了解到抗菌藥用于食品動物，可以改變動物的腸道菌，包括增加病原體荷載量使之產生耐藥性，確立食品動物用抗菌藥臨界值，將獸用抗菌藥對目標菌群對的潛在影響的評價程序作為新獸藥報批的一部分等。

3 進行耐藥性監測

為了解抗菌藥耐藥性的產生、威脅程度和耐藥性隨時間轉移的趨勢等信息，1996 年DHHS/FDA/CVM、DHHS/CDC、USDA 合作成立了國家抗菌藥耐藥性監測系統(NARMS)，主要對人、動物、零售食品中分離的食物傳播病原體的耐藥性進行監測，初步決定也將對動物飼料成分進行監測。

4 制作風險分析模型

為了更好的評估動物用抗菌藥對人類健康的影響，CVM 建立了定量風險評估模型，包括1998—1999 年FDA/CVM 對由于消耗雞肉而引起的耐氟喹諾酮類的彎曲桿菌對人類健康影響的評估、評價人類屎腸球菌對鏈陽霉素的耐藥性和在食品動物用鏈陽霉素之間的關系從而闡明耐藥因子的轉移等。

圖1 美國獸藥耐藥性管理機構

5 頒布禁令

從1997 年起，美國頒布了一些獸用抗菌藥使用禁令。1997 年，由于耐藥性問題，FDA 禁止將氨基糖苷類作為非限制性藥物使用；2003 年禁止糖肽類抗菌藥在進出口動物源食品中使用；2005 年，由于恩氟沙星用于家禽感染可能導致人類彎曲桿菌耐藥性的增加，禁止恩氟沙星用于治療家禽細菌感染。

6 制定《慎用抗菌藥治療原則》

美國獸藥協會成立了抗菌耐藥性指導委員會，強調應通過合理的飼養管理降低抗菌藥的使用量，通過合理使用抗菌藥降低耐藥性的產生和蔓延，并制定了《慎用抗菌藥治療原則》，用于指導獸醫人員治療牛、家禽、豬、馬、貓、狗、食用魚等的臨床用藥。

美國獸用抗菌藥管理現狀

1 美國抗生素管理方案（ASP）

在抗菌藥物耐藥日益嚴重的情況下，2016 年，美國白宮發布了一項行動計劃，要求到2020 年抗生素的不當使用情況要顯著改善。其中計劃之一就是實施抗生素管理方案（ASP）。這份新的計劃案與2007 年發布的抗生素管理指南相比，更加注重個體化干預。該計劃雖是針對醫療機構的，但有些內容同樣適用于獸用抗菌藥物管理。

2 其他管理策略

盡管美國被指在抗菌藥物管理方面相對落后于歐洲，但對我國而言，仍然有值得學習的地方：

（1）美國對獸用抗菌藥物的監管十分嚴格，農場主想要得到某種抗菌藥物，必須先得到執業獸醫的處方，且藥店不能直接向公眾出售抗菌藥物，否則將承擔高額罰款和民事責任，甚至刑事責任。

（2）美國實行抗菌藥物研發激勵政策，鼓勵抗菌藥物研發，緩解細菌耐藥。

（3）養殖戶必須建立可溯源檔案，同時做好農場獸用抗菌藥物的使用記錄。

（4）重視執業獸醫師在獸用抗菌藥物管理中的作用，定期對執業獸醫進行培訓和考核。

（5）定期開展抗菌藥物使用情況問卷調查，對獸用抗菌藥物實施監控和統計。

歐盟獸用抗菌藥管理概況

歐盟獸用抗菌藥耐藥性管理工作主要由歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA) 下設的獸用藥品委員會(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use，CVMP) 負責。此外，健康與消費者保護司(Health and Consumer Protection Directorate General，DG SANCO)、食品安全局 (European Food Safety Authority，EFSA) 等也參與相關的管理研究工作。

圖2 EMA 結構示意圖

歐洲藥品局EMA（圖2）主要負責歐盟藥品評價、監察和預警。EMA/CVMP，專門負責獸藥相關的所有問題。下設有專門的小組進行具體的工作，包括抗菌藥科學顧問組(Scientific Advisory Group on Antimicrobials，SAGAM)，就獸用抗菌藥的批準和使用問題向CVMP 提出建議，尤其是制定抗菌藥耐藥性相關指南。SAGAM 由抗菌藥耐藥性，抗菌藥使用和有效性，分子生物學等方面的專家組成。

歐盟對抗菌藥物管理非常嚴格，該地區不僅很早就接觸到抗生素，也較早實現了對獸用抗菌藥物的管理。早在1998 年，歐盟開始禁止將獸用抗菌藥物添加于飼料中用作促進養殖動物生長，2006 年，歐盟實行了“全面禁抗”政策，禁止將任何抗生素作為飼料添加劑促生長使用，抗生素只能用于治療目的。直到今天，歐盟仍致力于獸用抗菌藥物的管理，其相關決策及行動對全世界都具有重要的引領示范作用。

歐盟對獸用抗菌藥管理有如下措施：

1 成立耐藥性管理工作組

1997 年，EMA 成立了抗菌藥耐藥性特設工作組，負責以流行病學監測為基礎對EU 成員國獸用抗菌藥耐藥性的流行及對人類治療和健康的潛在影響進行科學評估。

2 耐藥性風險分析

1999 年公布了歐盟治療用抗菌藥耐藥性第一份定性風險評估報告，得出結論：歐盟大量抗菌藥用于動物幾乎所有的獸用抗菌藥都和人藥相關，有可能產生交叉耐藥或聯合耐藥；動物和人都是耐藥微生物有機體的貯存庫，因此在獸醫領域也應慎用抗菌藥。

根據定性風險評估報告，2000 年EMA/CVMP 提出“通過獸藥審批控制抗菌藥耐藥性的風險管理策略計劃”。大體分為三個方面確保通過審批程序促進有效的使用抗菌藥；通過收集有用的資料進行有效的風險評估通過外部交流促進有效謹慎的使用抗菌藥。

3 制定相關文件和指南

2001 年，歐盟各相關機構制定并發布了“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產生的預審前研究指南”、“獸用抗菌產品有效性證明指南”和“抗菌產品特征概要指南”、“用于食品動物的抗菌新獸藥耐藥性預審資料指南”等。

2003 年在希臘就“抗菌藥耐藥性未來戰略”召開會議。

2005 年，在倫敦召開會議討論“關于的資料解析指南”。CVMP 在2005 年提出了“2006—2010 年抗菌藥戰略計劃”，就調控當局在獸藥審批、注冊、質量控制、有效性控制、耐藥性評估、建立、制定和休藥期、保護環境、制定、上市后監督、藥物供應和給藥、廣告控制、使用者培訓、研究等方面進行了回顧，指出維持抗菌藥有效性和降低耐藥性產生是獸藥行業的重要任務之一。

2005—2007 年，SAGAM 被授權對一些在人醫上很重要的藥物如氟喹諾酮類和第三、四代頭抱菌素類進行風險評估，并提出風險管理建議。CVMP 提議對“抗菌產品指南”進行修訂，經過討論并最終在2007 年發布了“抗菌產品修訂指南”。該指南在抗菌藥使用注意事項中強調慎用原則。

4 抗菌藥耐藥性監測

歐盟從1998 年就開始一直在建立和完善獸用抗菌藥物監測系統，包括創建了細菌耐藥性監測系統（EARSS），開發了抗菌藥物使用量監測網（ESAC）等，并設立專門的抗菌藥物管理委員會，進行明確的分工協作。自1999 年以來，該委員會已投入超過13 億歐元用于細菌耐藥研究，使歐洲成為這一領域的領導者。

5 歐盟“全面禁抗”

2006 年，歐盟開始實行“全面禁抗”政策，禁止將任何抗生素作為飼料添加劑促生長使用，抗生素只能用于治療目的。歐盟“全面禁抗”是出于對細菌耐藥和藥物殘留的考慮，也是為了避免人類健康受到威脅。雖然“禁抗”初期歐盟出現了飼料中突然停止添加抗菌藥物后導致動物疫病增多，造成動物疫病治療中抗生素類藥物的比例顯著上升等問題，。但從長遠來看，“全面禁抗”后的歐盟獸用抗菌藥物的年使用量顯著下降，成功實現了對抗菌藥物使用量的控制。

6 歐盟新型行動計劃

2016 年6 月，歐盟基于“One Health”（同一個健康）發布了一項更新、更全面的歐盟行動計劃，來對抗細菌耐藥（AMR）。

7 其他管理措施

面對獸用抗菌藥物的耐藥挑戰，歐盟從2001 年就開始投入巨資開展研發創新活動，目前已取得不錯的成果。

歐盟較早就根據WHO 的建議對抗菌藥物進行分級管理。