系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征合并Fahr綜合征一例報道并文獻復習

杜玉梅，覃婷，高薇，唐歡，馬鑫，劉劍平

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種全身性、慢性自身免疫性疾病，其病理基礎是免疫復合物介導的血管炎，其血清中的多種自身抗體，可通過免疫復合物途徑導致多系統(tǒng)、多器官損害。20～40歲的育齡女性多見，臨床表現(xiàn)具有多樣性，且易被誤診，有內(nèi)臟損害者預后差［1］。SLE繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征合并Fahr綜合征既往病例報道較少，現(xiàn)將北川醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的1例患者的資料報道如下，并結合文獻進行討論。

1 病例簡介

患者，女，43歲，因“反復關節(jié)腫痛12+年，大小便困難1+月”于2018-03-05入住川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院。患者于12+年診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡 狼瘡性腎炎”。予以潑尼松、羥氯喹免疫抑制等治療后病情逐漸緩解并口服潑尼松維持治療。4+年前因“頭昏”行顱腦CT檢查示雙側大腦半球、基底核、半卵圓中心及小腦半球多發(fā)鈣化，考慮華爾思病，無特殊處理。2+年前復發(fā)，調(diào)整潑尼松劑量，并聯(lián)合嗎替麥考酚酯重新誘導治療后好轉。后換用環(huán)磷酰胺50 mg/d替代嗎替麥考酚酯。1年前開始出現(xiàn)右側臀區(qū)疼痛，骨盆磁共振成像（MRI）示：雙側股骨頭斑片狀異常信號影，不除外雙側股骨頭缺血壞死所致。復查顱腦CT示：鈣化灶較前無明顯變化。評估患者本病處于緩解期，故未調(diào)整原治療方案，僅針對股骨頭缺血性壞死給予保守治療。5+月前，患者因“頭昏、視物旋轉，伴惡心、嘔吐”，診斷“良性陣發(fā)性位置性眩暈”，因本病平穩(wěn)改用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療。1+月前患者無明顯誘因出現(xiàn)大、小便困難，伴雙下肢乏力，再次入院。病程中有脫發(fā)、雷諾現(xiàn)象、面部紅斑癥狀。既往史：5+年前診斷腦梗死，長期服用“阿司匹林腸溶片0.1 g/d”；3+年前診斷高血壓，目前服用硝苯地平控釋片30 mg/d。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，顱神經(jīng)（-），雙上肢肌力、肌張力正常，腱反射（++），雙下肢肌張力稍高，肌力4+級，腱反射（+++），T4以下痛覺減退，雙側深感覺存在，雙側夏達克征、巴氏征（+）。

輔助檢查：結締組織相關抗體：抗核抗體1∶320+，抗核小體抗體陽性（++），抗SS-A/Ro60抗體陽性（++）；抗磷脂抗體：抗心磷脂抗體IgG 46.00 RU/ml，抗心磷脂抗體IgA 96.17 RU/ml，抗心磷脂抗體IgM 79.25 RU/ml，抗β2-糖蛋白1抗體IgG 28.35 RU/ml，抗β2-糖蛋白1抗體IgA 244.20 RU/ml，抗β2-糖蛋白1抗體IgM 77.46 RU/ml；血清補體C3 632 mg/L，C4 138 mg/L；24 h尿蛋白定量211.3 mg/24 h。血常規(guī)、紅細胞沉降率、尿常規(guī)、堿性磷酸酶、甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、肝腎功未見異常。顱腦CT：雙側大腦半球、基底核、半卵圓中心及小腦半球多發(fā)鈣化（見圖1）。顱腦MRI+磁共振血管成像（MRA）+磁共振靜脈造影（MRV）+頸椎MRI：（1）雙側小腦半球、額葉、左側外囊區(qū)、側腦室旁多發(fā)缺血及腔隙性腦梗死灶。部分病灶軟化伴膠質(zhì)增生。（2）腦白質(zhì)病變。（3）右側單干型大腦前動脈。（4）MRV示未見明顯異常。（5）C6椎平面脊髓內(nèi)條狀長T2信號影，多系變性病變（見圖2）。胸椎MRI：（1）MRI平掃胸段脊柱及脊髓未見異常改變。視覺誘發(fā)電位未見異常。

患者SLE診斷明確，發(fā)生無法用常見危險因素解釋的早發(fā)性缺血性腦卒中，間隔3個月、兩次以上檢查示抗磷脂抗體中高滴度陽性，考慮繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征。近期出現(xiàn)尿潴留、大便困難，神經(jīng)查體異常，請神經(jīng)內(nèi)科會診，并完善顱腦MRI+MRA+MRV+頸椎MRI+胸椎MRI，考慮狼瘡性脊髓炎，無新發(fā)腦梗死。予以“甲潑尼龍（MP）1 g×3 d聯(lián)合人免疫球蛋白（IVIG）15 g×3 d沖擊治療，沖擊結束后逐漸降階（120 mg×3 d→80 mg×8 d）”，患者大、小便困難好轉，考慮既往環(huán)磷酰胺累積劑量已足，聯(lián)合“嗎替麥考酚酯750 mg，2次/d+來氟米特（LEF）10 mg，2次/d”免疫抑制治療，同時“抗血小板聚集、抗凝治療、營養(yǎng)神經(jīng)、抑酸保胃、補鉀、補鈣”治療，定期監(jiān)測國際標準化比值（INR）變化，調(diào)整華法林劑量。激素減量改為60 mg/d，復查血常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常，凝血酶原時間（PT）25.30 s，INR 2.280，無出血表現(xiàn)，患者病情好轉出院。

2 討論

Fahr綜合征，亦稱為“雙側紋狀體鈣質(zhì)沉著癥（BSPDC）”，是由于各種原因所引起，可導致運動功能障礙的一種特發(fā)性基底核鈣化綜合征或?qū)ΨQ性大腦鈣化綜合征。首次由FAHR［2］于1930年報道，多于30～50歲發(fā)病，該病具有常染色體顯性遺傳家族史特點。目前發(fā)現(xiàn)與其有關的5種致病基因，分別為PDGFRB、PDGFB、SLC20A2、XPR1和ISG15。繼發(fā)原因最常見為甲狀旁腺功能減退、特發(fā)性基底核鈣化等，另外SLE也可有類似的表現(xiàn)。目前，SLE被認為是Fahr綜合征的第2大原因［3］。研究發(fā)現(xiàn)，30%的SLE患者存在顱內(nèi)鈣化，蒼白球受累，但是廣泛累及丘腦、半卵圓中心、殼核、尾狀核頭部和小腦者較少見［4-5］，其病理機制可能與狼瘡性血管炎所致的微梗死及繼發(fā)營養(yǎng)不良性鈣化相關［6］，據(jù)報道，缺氧可造成微血管損傷部位發(fā)生鈣化［5］。顱腦CT對此病的診斷、觀察療效和隨訪十分重要。目前尚無根治方法，主要以改善腦循環(huán)及對癥處理為主，對無癥狀者需注意觀察、隨訪。

圖1 患者顱腦CT檢查Figure 1 CT examination of the patient's brain

圖2 患者頸椎MRI檢查Figure 2 MRI examination of cervical spine in patients

顱內(nèi)鈣化在SLE中并不十分常見，若存在顱內(nèi)鈣化，通常伴有狼瘡腦病的臨床癥狀［6］。但二者并不是平行關系，F(xiàn)ILLOUX等［7］討論了Fahr綜合征在1例進行性認知功能障礙、癡呆和四肢癱瘓的老年SLE患者中可能發(fā)揮重要作用，但此患者并沒有狼瘡活動的跡象，因此，狼瘡腦病的診斷不成立，而局部炎癥可能參與顱內(nèi)鈣化。同樣，在病例報道中發(fā)現(xiàn)1例顱內(nèi)鈣化的SLE患者出現(xiàn)孤立性神經(jīng)異常（表現(xiàn)為嗅覺缺失），同樣該患者無狼瘡腦病的臨床表現(xiàn)［8］。MARTINOVIC-KALITERNA等［9］報道1例發(fā)生廣泛顱內(nèi)鈣化的SLE患者，這些鈣化與Fahr綜合征影像學特點相似，但患者僅有輕微抑郁癥狀和失眠，并沒有嚴重的神經(jīng)精神異常。綜上所述，本文發(fā)現(xiàn)部分SLE患者存在廣泛顱內(nèi)鈣化或華爾思綜合征，可不伴狼瘡腦病活躍期的神經(jīng)精神異常，可能是狼瘡腦病后遺癥（血管炎微梗死繼發(fā)營養(yǎng)不良性鈣化）所致，而且Fahr綜合征可能表現(xiàn)在只有輕微神經(jīng)精神癥狀的SLE患者中，但具體機制仍未知。此外，F(xiàn)ahr綜合征的臨床診斷標準是臨床特征、腦成像結果及排除其他顱內(nèi)鈣化等疾病。最新的病例報道發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ahr綜合征可能繼發(fā)于干燥綜合征/SLE［10-11］。首先，本案例患者沒有Fahr綜合征陽性家族史，且患者血清鈣、磷酸鹽、堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素水平均正常，除SLE外，無其他繼發(fā)病因，故考慮患者顱內(nèi)廣泛鈣化可能是與SLE相關的Fahr綜合征。此外，患者病程中出現(xiàn)早發(fā)性缺血性腦卒中（45歲前），是在高血壓等腦梗死危險因素之前發(fā)生，查閱既往多次住院病歷，發(fā)現(xiàn)患者持續(xù)中高滴度抗磷脂抗體陽性，故需考慮繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征。抗磷脂抗體作為唯一可直接導致血液呈高凝狀態(tài)的自身抗體，其致病機制涉及血小板聚集增多、血管內(nèi)皮細胞功能改變、纖維蛋白溶解、凝血與和抗凝及補體等病理過程［12］。當SLE合并繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征極易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，反復腦血栓形成是最常見癥狀。而研究證實，腦梗死高危因素除了常見的高血壓、高血脂外，還有些十分罕見，如抗心磷脂抗體陽性等［13］。2008年ANDRES等［14］報道的伴有抗磷脂抗體陽性的SLE患者顱內(nèi)廣泛多發(fā)鈣化，本例患者病情與其相似，但該報道沒有確認該患者顱內(nèi)多發(fā)鈣化就是Fahr綜合征。神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）的Fahr綜合征鈣化的病因與抗磷脂抗體、膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體和慢性血管損傷有關，故據(jù)此推測繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征或SLE合并抗磷脂抗體陽性所致反復中樞血管微梗死，可能參與了Fahr綜合征的發(fā)生、發(fā)展。

研究表明，許多危險因素可導致股骨頭缺血性壞死，包括糖皮質(zhì)激素、脂肪栓塞、骨質(zhì)疏松、血管內(nèi)凝血及骨髓內(nèi)高壓等［15］。最近30多年，有研究發(fā)現(xiàn)血管炎、雷諾現(xiàn)象、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物與SLE并發(fā)股骨頭缺血性壞死關系密切，但這些因素是否為獨立危險因素尚未證實［16］。本例患者出現(xiàn)雙側股骨頭缺血性壞死一方面歸咎于糖皮質(zhì)激素，抗磷脂抗體的作用也不能忽視。但患者病程中除使用抗血小板藥物，未進行個體化抗凝治療。此次住院出現(xiàn)脊髓炎，除SLE本病血管炎所致，需警惕繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征局部血栓栓塞。但影像學檢查無腦組織新發(fā)腦梗死，且多次請神經(jīng)內(nèi)科會診，因脊髓炎病變較彌散，動脈成像也未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞，故仍歸于血管炎。該患者臨床多表現(xiàn)為雙下肢乏力，損害平面以下感覺減退、膀胱直腸功能障礙導致大小便障礙。脊髓MRI改變?yōu)橄鄳顾韫?jié)段出現(xiàn)異常信號影，T2信號延長，脊髓節(jié)段增粗，符合狼瘡脊髓炎診斷。早期糖皮質(zhì)激素沖擊治療，大小便困難減輕也從另一方面證實診斷。

目前SLE還無法根治，但可以通過合理的藥物治療使病情緩解，需注意藥物的不良反應，權衡利弊。該患者SLE合并Fahr綜合征，特別是顱內(nèi)廣泛腦組織鈣化，在既往文獻報道中極為少見。而抗磷脂抗體是否促進SLE并發(fā)Fahr綜合征的發(fā)生、發(fā)展，尚需更多研究證實。需關注SLE合并抗磷脂抗體陽性患者，尤其是抗磷脂抗體持續(xù)中高滴度陽性，如發(fā)生無法用常見原因解釋的動、靜脈血栓形成，及早診斷繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征及給予個體化抗凝治療非常必要。

作者貢獻：杜玉梅進行文章的構思與設計，資料收集，撰寫論文；杜玉梅、覃婷、高薇、唐歡進行資料整理；馬鑫、劉劍平進行論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。