從0.6%伊維菌素預(yù)混劑的誕生談獸藥及其制劑發(fā)展方向

孫哲，曹守斌，衣志穎，呂劍恒，游錫火

（北京中農(nóng)華威制藥股份有限公司，北京102206）

創(chuàng)新是一個民族的靈魂，也是一個國家興旺發(fā)達(dá)的不竭動力。沒有創(chuàng)新，就沒有新生事物的出現(xiàn)，就沒有人類文明的進(jìn)步，人類社會的發(fā)展及科技的進(jìn)步無不是新舊更替的結(jié)果。

1 0.6%伊維菌素的誕生及其意義

2012 年以前國內(nèi)廠家采用地方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仿制進(jìn)口的0.6%伊維菌素預(yù)混劑產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，2012 年后鑒于知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等原因，農(nóng)業(yè)部不再受理國內(nèi)單方伊維菌素預(yù)混劑批準(zhǔn)文號的注冊申請且原先發(fā)放的批準(zhǔn)文號也同時作廢，此后國內(nèi)僅有進(jìn)口的0.6%伊維菌素預(yù)混劑和生產(chǎn)成本高的復(fù)方伊維菌素制劑在市售。自2016 年5 月1 日起施行的新版《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》（農(nóng)業(yè)部令[2015]第4 號）在藥品注冊方面開始實施比對試驗管理辦法，允許申請注冊仿制藥。中農(nóng)華威憑借對伊維菌素類制劑近20 年的研發(fā)與應(yīng)用經(jīng)驗，通過4 年的系統(tǒng)性研究，在制劑工藝上突破了國外進(jìn)口產(chǎn)品的技術(shù)壁壘，于2018 年4 月4 日在國內(nèi)首家通過注冊申請，獲得了0.6%伊維菌素預(yù)混劑生產(chǎn)文號，從此結(jié)束了國內(nèi)僅有進(jìn)口0.6%伊維菌素預(yù)混劑產(chǎn)品的歷史。

2018 年5 月27 日，“中農(nóng)華威(蘄春)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園”在湖北省蘄春縣李時珍醫(yī)藥工業(yè)園奠基，中農(nóng)華威集團發(fā)展戰(zhàn)略研討會同期在蘄春舉行，0.6%伊維菌素預(yù)混劑能夠創(chuàng)新性突破國外廠家的工藝專利成為本屆研討會的最大亮點。伊力佳?中伊維菌素在水中的溶出度在85%以上，在膽汁酸溶液中的二次釋放高達(dá)15%，在動物體內(nèi)整體溶出度高達(dá)95%以上，保質(zhì)期在3年以上，這絕對是具有重大意義——中農(nóng)華威制藥股份有限公司的獸藥固體制劑工藝水平已經(jīng)棲身國際先進(jìn)行列，中農(nóng)華威的固體藥物水平已經(jīng)邁上一個全新的臺階！

2 獸藥制劑工藝及其重要性

藥物必須制成適宜的劑型，才能用于臨床，尤其對于安全系數(shù)比較低的藥物。獸藥的原料（原粉）不能直接用于動物疾病的治療或預(yù)防，必須進(jìn)行加工制成安全、穩(wěn)定和便于保存、運輸和應(yīng)用的形式，將來源于植物、動物、礦物、化學(xué)與生物合成的原料藥在使用前加工成一定包裝或規(guī)格的藥品，稱為藥物劑型（簡稱劑型），如液體劑型、氣體劑型、半固體劑型、固體劑型等[1]。

獸藥制劑工藝是指為了實現(xiàn)劑型要求而使用的技術(shù)與方法及其改進(jìn)，制劑工藝的目的：①提高藥物的穩(wěn)定性；②降低藥物的刺激性及不良?xì)馕?，提高藥物的適口性；③揮發(fā)性藥物的防揮發(fā)處理；④增加難溶藥物的溶解度和生物利用度[2,3]。獸藥要經(jīng)過藥物原料與載體、稀釋劑、保護(hù)劑、增強佐劑、緩控佐劑等進(jìn)行科學(xué)、合理的有機組合（絕對不是簡單的混合）而形成，藥物的有效性首先取決于本身固有的藥理作用，但僅有藥理作用而無合理或科學(xué)的劑型與制劑工藝，不僅影響產(chǎn)品的外觀、溶出度、穩(wěn)定性等理化特性，而且還可能降低生物利用度與臨床療效、甚至出現(xiàn)意外，所以正確選擇劑型并設(shè)計合理的處方與工藝以提高產(chǎn)品質(zhì)量在新藥研究與開發(fā)中一直具有至關(guān)重要的地位。

3 藥物溶出度及其在固體獸藥制劑中的意義

藥物的有效性，不僅跟藥物的有效成分和化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，溶出度也是影響固體制劑生物利用度的一個重要因素，特別是難溶性藥物[4]。藥物被吸收的前提和基礎(chǔ)是藥物能夠從制劑之中溶出，進(jìn)而被吸收而發(fā)揮作用。藥物溶出度是指在一定條件下藥物活性成分從固體制劑中溶出的速度和程度（尤其是溶出的程度），是一種檢測藥物制劑質(zhì)量的體外檢測方法[5]，可以在很大程度上反映藥物的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異，也是評價制劑活性成分生物利用度的一種行之有效的方法或標(biāo)準(zhǔn)。

口服固體制劑質(zhì)量的好壞取決于其活性成分在胃腸道溶出的能力，溶出度是評價藥物固體制劑的關(guān)鍵指標(biāo)，是評價制劑處方、生產(chǎn)工藝、制劑技術(shù)及生物利用度的重要指標(biāo)，藥物的溶出度控制和檢查在獸藥研發(fā)和生產(chǎn)方面都將越來越受到重視。目前，藥物的溶出度在制藥發(fā)達(dá)國家已得到高度重視，而我國以往獸藥生產(chǎn)中卻被忽視，這也就從另一方面解釋了為什么大部分國產(chǎn)藥物與進(jìn)口藥物在同樣劑型、處方、劑量與用量的前提下效果為什么會有那么大的原因所在。

4 影響藥物溶出度的因素

藥物的理化性質(zhì)是決定固體制劑溶出度的天然因素，其中化學(xué)性質(zhì)決定藥物溶出的程度，水溶性是其中一個主要因素，藥物溶解性的不同可能會對制劑的溶出和吸收產(chǎn)生明顯的影響；而物理性質(zhì)或性狀決定溶出的速度，比如粒度越小比表面積就越大，接觸周圍介質(zhì)的面積也越大溶出速度也就越快，尤其是難溶性藥物[4]。

雖然藥物的理化性質(zhì)幾乎能決定其溶出度，但藥品研發(fā)過程中原輔料的質(zhì)量控制、處方比例、工藝生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制等同樣都可以很大程度上改變藥物后天的溶出度[6]。在處方相同的情況下，生產(chǎn)工藝的不同也會對藥物的溶出產(chǎn)生顯著的影響。藥品的處方及制劑工藝對溶出度的影響很大，能使溶出度產(chǎn)生較大波動，包括輔料，如崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、助溶劑等，主要通過改變藥物的表面張力、改善藥物的潤濕性、降低藥物的結(jié)晶度、增大表面積、降低表面張力、改善潤濕性等方面增加藥物的溶出[4]。

5 獸藥發(fā)展的方向

我國新獸藥的開發(fā)基本是仿制國外的獸藥產(chǎn)品和把人用藥品改為獸用，由于人和動物使用相同藥物（尤其是人藥給動物應(yīng)用）可能會帶來無法想象的后果（超級細(xì)菌、病毒等致病微生物的出現(xiàn)），所以仿制藥物的開發(fā)在今后相當(dāng)一段時期內(nèi)仍然是我國獸用化學(xué)藥物開發(fā)的一條捷徑。仿制藥即完全仿制原研藥的有效成分、劑型和給藥途徑，最為關(guān)鍵的是仿制藥必須要與原研藥具有生物等效性[7]。由于我國早期批準(zhǔn)上市的仿制藥沒有強制要求與原研藥進(jìn)行一致性評價，所以我國早期生產(chǎn)的仿制藥絕大部分都達(dá)不到原研藥效，更沒有達(dá)到預(yù)期的效果，甚至還出現(xiàn)不良后果，在此形勢下國家提出并開始實施一致性評價政策。目前我國仿制藥的質(zhì)量評價與批準(zhǔn)主要借鑒全世界通用的法則，要求仿制藥在質(zhì)量和生物等效性上至少必須達(dá)到原研藥品標(biāo)準(zhǔn)，即在活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑、用法用量和藥效方面保持一致，將質(zhì)量和療效的一致性要求提升至仿制藥評定的核心內(nèi)容，其中“藥效等價”是“生物等價”的前提[8]。

國內(nèi)外的藥物研發(fā)與生產(chǎn)實踐充分證明，對一些專利保護(hù)到期的優(yōu)質(zhì)藥物、某些不受專利限制的優(yōu)質(zhì)藥物或者購買現(xiàn)有新藥的生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，可以最大限度彌補現(xiàn)有獸藥基礎(chǔ)研究人才、資金和技術(shù)的匾乏。近年來我國獸藥正處于迅猛發(fā)展時期，國內(nèi)已有醫(yī)藥企業(yè)獸藥研發(fā)團隊基于比較雄厚的資金支持和基礎(chǔ)條件及一些原研藥專利保護(hù)期限的結(jié)束，相繼有一些仿制藥物產(chǎn)品完成開發(fā)或上報及批準(zhǔn)，北京中農(nóng)華威制藥0.6%伊維菌素的誕生就是一個成功的案例，融合了先進(jìn)制劑科技的0.6%伊維菌素預(yù)混劑與傳統(tǒng)制劑工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品已經(jīng)完全不可同日而語，體內(nèi)、體外的試驗數(shù)據(jù)都達(dá)到甚至部分技術(shù)參數(shù)已經(jīng)超過國外的產(chǎn)品，這也正是中農(nóng)華威制藥能順利通過國家申請注冊的根本原因。

6 獸藥制劑發(fā)展方向

雖然科技在日新月異，但新藥的發(fā)現(xiàn)與推出需要一定的周期、資金和風(fēng)險，所以在獸藥研發(fā)的過程中對劑型及其工藝的研究無疑就成為各獸藥企業(yè)除原研獸藥以外的發(fā)展方向與競爭焦點。在今后很長一段時期內(nèi)，獸藥企業(yè)及其產(chǎn)品競爭可能不全是藥物主成份的競爭，而在很大程度上是藥物主成份相同前提下的生產(chǎn)與制劑工藝水平的競爭，即在相同成分、配比、劑型前提下，如何通過制劑工藝與技術(shù)提高藥物的生物利用度，進(jìn)而提高產(chǎn)品質(zhì)量、效率與競爭力。

發(fā)展、競爭與進(jìn)步是任何事物和行業(yè)演變的規(guī)律，在競爭中發(fā)展、在發(fā)展中競爭、在競爭中進(jìn)步永遠(yuǎn)是主旋律?？梢韵胂?，未來獸藥企業(yè)間的競爭將是人才、技術(shù)、資金、市場等方面的激烈競爭，而人才與技術(shù)又是決定企業(yè)產(chǎn)品核心競爭力的關(guān)鍵因素。一個企業(yè)一旦擁有鉆研先進(jìn)技術(shù)的人才，就會擁有先進(jìn)的技術(shù)，而具有先進(jìn)的技術(shù)又可以降低成本、提高產(chǎn)品的質(zhì)量與效率，進(jìn)而具有市場競爭力和贏得市場。█