艾滋阻擊戰(zhàn)，看誰(shuí)更強(qiáng)悍

肖飛

世界歷史上所有爆發(fā)的傳染病，一開始均給公眾帶來恐慌，給政府帶來緊張，給學(xué)者們帶來好奇，并由此造就出偉大的科學(xué)家，產(chǎn)生出偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)、科學(xué)發(fā)明及科學(xué)創(chuàng)新。艾滋病也不例外。

1981年，加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了4例患嚴(yán)重肺部感染的病人。這種名為肺孢子蟲的霉菌感染，僅見于嚴(yán)重免疫缺陷，或極度免疫抑制的病人。而且，這4位病人均為同性戀。因此，在這組“病例串”報(bào)告刊登在醫(yī)學(xué)界權(quán)威雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》后，醫(yī)學(xué)界將這個(gè)不明原因的疾病命名為“同性戀免疫缺陷綜合征”。

但在一年內(nèi)，接受輸血治療的血友病病人、異性傳染及母嬰傳染的病例相繼產(chǎn)生，醫(yī)學(xué)界遂將此病的名稱更改為人類獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），中文簡(jiǎn)稱為艾滋病。

那時(shí)，艾滋病患者的死亡率幾乎為100%，沒有地方肯收治患艾滋病的患者，甚至患者家人也恐懼地遠(yuǎn)離，病人沒有任何尊嚴(yán)可言。

很多國(guó)家對(duì)AIDS高發(fā)地區(qū)發(fā)出了旅游警示及禁令，疫區(qū)的國(guó)際貿(mào)易及交往停滯。當(dāng)時(shí)，AIDS的致病原因及傳播途徑都不明確，人們處于驚恐狀態(tài)，避免握手、戴口罩、關(guān)閉公共游泳池的行動(dòng)席卷歐美。

人類免疫功能的“淪陷”

科學(xué)家們開始推測(cè)，導(dǎo)致疾病的罪魁應(yīng)該是一種病毒，而人類免疫功能的“淪陷”應(yīng)該是從血液系統(tǒng)開始的。因此，科學(xué)家們開始聯(lián)想到一個(gè)可以導(dǎo)致白血病的病毒HTLV。

西諾西是法國(guó)巴斯德研究所的細(xì)胞培養(yǎng)高手。1983年，西諾西按常規(guī)將艾滋病病人的淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)中分離，放入含有培養(yǎng)液的培養(yǎng)皿內(nèi)，置于37度培養(yǎng)箱內(nèi)。若按HTLV的培養(yǎng)經(jīng)驗(yàn)，兩個(gè)月后，培養(yǎng)皿內(nèi)的淋巴細(xì)胞會(huì)因致癌基因啟動(dòng)而瘋長(zhǎng)，上清液可檢測(cè)出逆轉(zhuǎn)錄酶。

西諾西沒有按常規(guī)等到兩個(gè)月再觀察檢測(cè)，而是每隔一周觀察一次。在第二周，一個(gè)異常的現(xiàn)象發(fā)生了，培養(yǎng)皿中的淋巴細(xì)胞開始死亡，同HTLV完全相反。她馬上迅速分離健康人的淋巴細(xì)胞，并將其加入到培養(yǎng)皿中，相當(dāng)于給未知病毒添加了“食物”。又過了兩周，她從上清液中檢測(cè)出了逆轉(zhuǎn)錄酶，證明了逆轉(zhuǎn)錄病毒的存在。同時(shí)，在電子顯微鏡專家的配合下，西諾西從淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種全新的病毒。這個(gè)研究成果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，從而奠定了未來的諾貝爾獎(jiǎng)。1986年，這一病毒被命名為“人類免疫缺陷病毒”，英文簡(jiǎn)稱為HIV。

從非洲蔓延開來

研究顯示，HIV的前身是寄生于客麥隆大猩猩及非洲綠猴身上的SIV病毒。這種病毒較溫和，能減弱大猩猩的免疫力，但不致命。非洲部落民族捕食大猩猩，SIV跳躍到人類，演變?yōu)橹旅腍IV。基因研究顯示，第一個(gè)人類感染的病例可追溯到1900年，隨著象牙及橡膠交易，于1920年蔓延至剛果首都金沙薩。20世紀(jì)60年代，HIV才隨著移民順著新建的鐵路走出剛果，逐漸蔓延到全非洲及全世界。

HIV進(jìn)入血液，結(jié)合CD4淋巴細(xì)胞表面的CD4及CCR5受體，進(jìn)入細(xì)胞。這種被稱為“T輔助細(xì)胞（T-help）”的CD4淋巴細(xì)胞亞群，是識(shí)別病毒的第一道防線。HIV還可進(jìn)入巨噬細(xì)胞、腸、陰道黏膜細(xì)胞，可侵犯包括大腦在內(nèi)的幾乎所有器官。

HIV可通過輸血、性交、接吻的唾液和哺乳傳播。因?yàn)镠IV是RNA病毒，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，極不穩(wěn)定，極易變異，躲避治療，所以單一藥物無法控制。同時(shí)，它破壞的是我們抵抗病毒的免疫系統(tǒng)，讓機(jī)體無力反擊。在感染HIV后急性發(fā)病時(shí)，其表現(xiàn)如同重感冒，很容易被忽視。HIV可沉睡于我們的細(xì)胞中，進(jìn)入靜止期，可潛伏7年～10年。此時(shí)，抗病毒治療對(duì)其無效，無法被清除。它可整合于細(xì)胞的DNA中，相當(dāng)于我們自己的細(xì)胞變成了敵人，伺機(jī)大量復(fù)制，摧毀免疫系統(tǒng)，形成艾滋病。

在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療發(fā)明之前，艾滋病患者的壽命僅有3年。至今，仍有近3700萬(wàn)人被HIV感染。美國(guó)的衛(wèi)生部長(zhǎng)曾宣布美國(guó)可在3年內(nèi)生產(chǎn)出疫苗，預(yù)防艾滋病。小布什也曾通過開展“節(jié)欲”來預(yù)防及控制艾滋病，結(jié)果全都失敗。

1995年，紐約艾倫·戴孟德艾滋病研究中心的華裔科學(xué)家何大一，借鑒治療結(jié)核病及白血病的經(jīng)驗(yàn)，提出了“更早更狠”的艾滋病聯(lián)合治療理念，即“雞尾酒療法”——聯(lián)合三種以上的藥物，實(shí)施抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，即“ART”，開創(chuàng)了抵抗HIV耐藥的新紀(jì)元。他也因此成為1996年《時(shí)代周刊》的年度風(fēng)云人物，榮登雜志封面。“雞尾酒療法”的普及應(yīng)用，使艾滋病患者早亡的趨勢(shì)在2004年得到逆轉(zhuǎn)，壽命顯著延長(zhǎng)，預(yù)期壽命直追一般人群。

“柏林病人”的神話

HIV很狡猾，它完美地運(yùn)用著達(dá)爾文的進(jìn)化論，躲避著我們的免疫系統(tǒng)，耐受著藥物的打擊，剩下的是那些“強(qiáng)悍”的適應(yīng)者。1996年，紐約的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這樣一些同性戀者，他們的伙伴相繼染病并辭世，而他們卻未感染HIV。基因分析顯示，這群人先天具有一種基因缺陷，他們的CCR-5基因缺少32個(gè)堿基（又稱CCR-5△32），因而導(dǎo)致細(xì)胞膜外的CCR-5受體斷臂。HIV要進(jìn)入細(xì)胞，需要同時(shí)結(jié)合細(xì)胞膜上的CD4受體及CCR-5受體，否則無法進(jìn)入細(xì)胞。這群病人的基因缺陷，保護(hù)了他們不受HIV威脅。這篇文章發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

遠(yuǎn)在德國(guó)，吉羅·胡特（GeroHutter）正在柏林洪堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院讀三年級(jí)，他碰巧讀到《科學(xué)》雜志的這篇文章，于是冒出了一個(gè)念頭：畢業(yè)后當(dāng)血液科醫(yī)生、找到患艾滋病的白血病病人、給他實(shí)施CCR-5△32基因的骨髓移植、將艾滋病和白血病一起治愈。

10年后，胡特如愿在德國(guó)柏林大學(xué)醫(yī)學(xué)院成為一名血液科主治醫(yī)生。一天，一個(gè)特殊的病人出現(xiàn)了。

他叫布朗，1995年罹患艾滋病，自1996年開始接受ART療法后，病情平穩(wěn)。2006年，在柏林教英語(yǔ)的布朗又不幸罹患急性髓細(xì)胞白血病（acutemyeloid leukemia），這兩種惡魔的疊加，相當(dāng)于判了他死刑。布朗到柏林大學(xué)醫(yī)學(xué)院求醫(yī)，開始接受ART及抗腫瘤的聯(lián)合化療。但是，艾滋病及白血病的病情不斷加重，布朗正走向死亡。他已經(jīng)沒有了任何常規(guī)治療的選擇。

合適的時(shí)間、合適的地點(diǎn)、合適的人物，機(jī)會(huì)鐘愛著有準(zhǔn)備的胡特醫(yī)生。他通過世界最好的骨髓庫(kù)，找到了雙基因的CCR-5△32骨髓供體。

隨著移植骨髓在布朗的體內(nèi)“種植、生長(zhǎng)、繁殖”，布朗的艾滋病及白血病都得到了緩解，他停用了ART。血液檢查、腸道及大腦活檢結(jié)果證明，布朗體內(nèi)的HIV被清除了。4年后，第一個(gè)被治愈的艾滋病患者誕生。2009年，胡特將布朗的病例報(bào)告發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，布朗從此被世界稱為“柏林病人”。他標(biāo)志著人類可治愈艾滋病，HIV不是不可戰(zhàn)勝。

屢敗屢戰(zhàn)

在與艾滋病病毒的較量中，人類可謂是屢戰(zhàn)屢敗，屢敗屢戰(zhàn)。在“柏林病人”的啟示下，科學(xué)家不斷嘗試，再創(chuàng)奇跡。

2014年3月，Tebas在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了首個(gè)基因治療艾滋病的臨床研究結(jié)果。Tebas團(tuán)隊(duì)將艾滋病患者未感染HIV的淋巴細(xì)胞取出，利用基因剪刀（Zinc finger酶）將CCR-5△32基因切除，再回輸給艾滋病患者，希望這些修飾過的淋巴細(xì)胞成為病毒不侵的“戰(zhàn)士”，在體內(nèi)與HIV抗?fàn)帯Ｒ黄谂R床試驗(yàn)的結(jié)果讓人興奮，12個(gè)病人中，CD4淋巴細(xì)胞數(shù)量均有增多，一半病人的HIV計(jì)數(shù)下降，其中一個(gè)病人的HIV被清除。

2019年9月，解放軍307醫(yī)院的陳虎團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了一例接受新型基因剪刀（CRISPR）修飾造血干細(xì)胞移植成功的病例。

同“柏林病人”一樣，接受治療的27歲病人同時(shí)罹患白血病和艾滋病，陳虎團(tuán)隊(duì)利用CRIPR基因修飾技術(shù)，將健康供體骨髓造血干細(xì)胞的CCR-5基因“敲除”，對(duì)病人實(shí)施骨髓移植。經(jīng)19個(gè)月觀察，病人的白血病處于緩解狀態(tài)，5%的CD4淋巴細(xì)胞為CCR-5缺失的細(xì)胞。

目前，科學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域有：研發(fā)高效的HIV疫苗、誘導(dǎo)治療性抗HIV抗體、保護(hù)及擴(kuò)增抗HIV免疫細(xì)胞（CD8）、擴(kuò)展基于CCR-5的基因治療及藥物研發(fā)、開發(fā)長(zhǎng)效的ART藥物、探索激活沉睡病毒的途徑、尋找根治及治愈AIDS的方法等。

全世界在行動(dòng)

2015年，世界衛(wèi)生組織更新了治療HIV及AIDS的指南，基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)及人權(quán)的原則，提出對(duì)所有HIV陽(yáng)性的人群，無論是成人、少年、兒童、嬰兒實(shí)施ART治療。對(duì)HIV陽(yáng)性的孕婦實(shí)施治療，預(yù)防母嬰HIV傳染，并將治療延續(xù)到哺乳期及終生。

經(jīng)過30年的努力，艾滋病患者的預(yù)期壽命延長(zhǎng)了近20年。如今，接受治療的20歲HIV攜帶者及AIDS病人，壽命可達(dá)60歲～65歲。

聯(lián)合國(guó)設(shè)定了2020目標(biāo)：90%的HIV攜帶者得到篩查診斷，其中90%接受ART治療，90%HIV攜帶者得到達(dá)標(biāo)控制（每毫升血中HIV復(fù)制數(shù)量小于200，或達(dá)到陰性），即90：90：90。2030終極目標(biāo)是95：95：95，將世界每年新感染HIV人群降至20萬(wàn)以下，終止艾滋病流行。

為了實(shí)現(xiàn)2020及2030目標(biāo)，各國(guó)需要加強(qiáng)HIV傳播的預(yù)防，在按照新的UNAIDS指南的前提下，還要消除對(duì)邊緣群體，如同性戀、吸毒者、性工作者及變性者的各種歧視，鼓勵(lì)他們接受HIV篩查，及時(shí)接受ART治療。加強(qiáng)青少年的疾病知識(shí)普及以及性健康教育，提供預(yù)防HIV傳播的指導(dǎo)及工具等。

聯(lián)合國(guó)秘書長(zhǎng)潘基文說過，艾滋病改變了世界。同時(shí)，艾滋病也改變了整個(gè)科學(xué)研究。從人類面對(duì)及征服艾滋病的過程中，人類詮釋了艾滋病的自然規(guī)律。在科學(xué)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，科學(xué)家們發(fā)明了一系列治療方法，改變了HIV的自然致病規(guī)律，控制住了疾病。