普拉洛芬滴眼液對白內障手術患者視網膜結構及外周血VEGF表達的影響

李冬梅，余素英，何 苗，余冬梅

0引言

白內障是一種常見的晶狀體發生病變的可逆致盲性眼部疾病，其主要癥狀是眼球晶狀體代謝發生紊亂、病變，產生混濁，是導致眼盲和視力下降的第一大原因。該病多發于50歲以上人群，可使患者的視力急劇下降，甚至導致失明，嚴重影響生活質量。目前臨床治療手段主要是通過手術方法恢復視力，如白內障囊外摘除術、超聲乳化術等。隨著醫療科技的進步，白內障患者的手術成功率顯著增高，術后各類并發癥、炎癥反應等顯著下降，但手術不可避免地會帶來機械損傷，破壞眼內屏障，仍然有部分患者需要術后干預治療，以防止眼內炎癥和相關并發癥發生[1]。白內障術后的主要用藥為抗炎抗菌滴眼液，包括甾體類和非甾體類藥物。普拉洛芬是一種非甾體抗炎藥，具有糖皮質激素類抗炎作用，起效快，但不會引起眼壓升高等不良反應，在臨床上應用廣泛。白內障術后除了抗炎治療外，視網膜結構恢復是決定白內障術后患者視功能是否正常的關鍵因素，文獻報道黃斑中心區視網膜厚度(macular foveola retinal thickness，MFRT)、光感受器內外節連接層厚度(the light receptor inner segment and outer segment layer，IS/OS)、黃斑中心凹視網膜厚度(central macular retinal thickness，CMT)對視網膜結構完整性具有決定性作用[2]。同時相關研究發現，高水平的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能誘導眼部血管新生，與白內障的發生發展關系密切[3]。關于各種方法治療白內障的療效的研究眾多，但是藥物對患者術后視網膜結構和外周血VEGF表達的影響的研究較少，本研究通過分析普拉洛芬滴眼液對白內障手術患者視網膜結構及外周血VEGF表達的影響，旨在為制定白內障患者術后藥物干預治療方案提供依據。

1對象和方法

1.1對象選取2015-09/2016-09在我院接受手術治療的白內障患者172例200眼作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各86例100眼。對照組患者中男51例60眼，女35例40眼；年齡51～70(平均62.5±2.7)歲；病程3～8(平均4.02±0.26)a；術前眼壓12～25(平均15.16±1.07)mmHg；晶狀體核硬度：Ⅱ級72眼，Ⅲ級28眼。觀察組患者中男48例57眼，女38例43眼；年齡50～72(平均63.1±2.5)歲；病程3～8(平均4.21±0.27)a；術前眼壓11～23(平均14.82±1.04)mmHg；晶狀體核硬度：Ⅱ級69眼，Ⅲ級31眼。兩組患者性別(χ2=0.21，P=0.643)、年齡(t=1.631，P=0.105)、病程(t=1.467，P=0.144)、術前眼壓(t=0.956，P=0.340)和晶狀體核硬度(χ2=0.22，P=0.642)等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準。所有患者均對本研究知情同意，自愿參與并簽訂知情同意書。

1.1.1納入標準(1)符合白內障診斷標準[4]；(2)對本研究所用藥物不存在過敏及禁忌反應；(3)術前1mo內未使用過其它甾體抗炎藥和糖皮質激素抗炎藥物。

1.1.2排除標準(1)術前或術后1mo內出現全身性炎癥疾病者；(2)術前或術后1mo內出現其它眼部感染疾病者；(3)存在嚴重心臟疾病、肝腎功能異常者；(4)青光眼、視網膜病變、糖尿病性白內障等眼部疾病患者。

1.2方法

1.2.1治療方法術前3d，給予所有患者鹽酸左氧氟沙星滴眼液，1滴/次，3次/d。兩組患者均由同一手術醫師進行超聲乳化手術。手術結束24h后，對照組患者采用氟米龍滴眼液治療，1滴/次，每次間隔4h，連續給藥3wk后，每次間隔6h，治療1mo。觀察者患者在對照組的基礎上聯合使用普拉洛芬滴眼液，1滴/次，每次間隔6h，連續給藥3wk后，3次/d，治療1mo。本研究納入的患者中雙眼手術患者28例，第二眼手術時間為完成第一眼手術后40～50d(包括術后30d觀察期和10～20d藥物洗脫期)，平均手術間隔時間為44.2±3.9d。通過延長手術間隔時間，保證具有足夠的藥物洗脫時間，避免引起血清檢測指標的累積變化。

1.2.2觀察指標所有患者分別于術后(雙眼手術患者分別于每次手術后)1、7、15、30d進行術后炎癥評分和視網膜結構觀察。術后炎癥評分：包括角膜水腫和結膜充血情況評分，評分標準[5]：無、輕、中、重度角膜水腫分別記為0、1、2、3分；結膜無充血、部分充血、彌漫性充、明顯的彌漫性充血分別記為0、1、2、3分。術后炎癥評分=角膜水腫情況評分+結膜充血情況評分。視網膜結構觀察：由同一專業技師采用光學相干斷層掃描技術測量患者的CMT、MFRT、IS/OS層厚度，連續測量3次取平均值。所有患者分別于術前、術后30d清晨空腹靜脈取血，離心取上清，采用ELISA法檢測外周血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)和VEGF水平，所有操作均嚴格按照試劑盒(南京建成)說明書進行。術后隨訪6～12mo，觀察兩組患者的術后不良反應。

2結果

2.1兩組患者術后炎癥情況術后兩組患者炎癥評分具有組間和時間差異性(F組間=10.12，P組間<0.001；F時間=8.437，P時間<0.001)，但無組間和時間交互效應(F組間×時間=1.437，P組間×時間=0.240)。術后7、15、30d，對照組患者炎癥評分均高于觀察組，差異均有統計學意義(P<0.001)。兩組患者術后30d炎癥評分均較術后1d明顯減輕，差異有統計學意義(t對照組=18.14，P對照組<0.001；t觀察組=19.78，P觀察組=0.019)，見表1。

2.2兩組患者術后CMT情況術后兩組患者CMT具有組間和時間差異性(F組間=11.725，P組間<0.001；F時間=9.869，P時間<0.001)，但無組間和時間交互效應(F組間×時間=1.165，P組間×時間=0.314)。術后7、15、30d，對照組患者CMT水平高于觀察組，差異均有統計學意義(P<0.001)。兩組患者術后30d CMT水平均較術后1d明顯增厚，差異有統計學意義(t對照組=8.775，P對照組<0.001；t觀察組=2.163，P觀察組=0.019)，見表2。

組別眼數術后1d術后7d術后15d術后30d對照組1004.28±1.373.62±0.942.94±0.560.91±0.30觀察組1003.96±1.233.02±0.692.45±0.820.67±0.25 t1.3125.1464.9356.146P0.099<0.001<0.001<0.001

注：對照組：術后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用普拉洛芬滴眼液治療。

表2兩組患者術后CMT比較

組別眼數術后1d術后7d術后15d術后30d對照組100161.37±15.36172.23±11.67179.48±12.42183.27±10.91觀察組100163.42±15.74164.50±10.98166.37±14.53169.78±15.64 t0.9324.8247.9087.074P0.352<0.001<0.001<0.001

注：對照組：術后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用普拉洛芬滴眼液治療。

組別眼數術后1d術后7d術后15d術后30d對照組100255.31±5.18249.85±5.03242.83±4.54237.53±3.51觀察組100254.46±5.07248.49±5.11237.85±4.62231.29±3.10 t1.1731.8977.68813.325P0.2420.059<0.001<0.001

注：對照組：術后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用普拉洛芬滴眼液治療。

組別眼數術后1d術后7d術后15d術后30d對照組10017.95±0.6118.87±0.6719.03±0.4719.33±0.38觀察組10017.83±0.5419.27±0.4320.62±0.5120.87±0.55 t1.4735.02422.92623.036P0.142<0.001<0.001<0.001

注：對照組：術后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用普拉洛芬滴眼液治療。

2.3兩組患者術后MFRT情況術后兩組患者MFRT具有組間和時間差異性(F組間=7.449，P組間<0.001；F時間=11.492，P時間<0.001)，但無組間和時間交互效應(F組間×時間=0.876，P組間×時間=0.418)。術后15、30d，對照組患者MFRT水平均高于觀察組，差異均有統計學意義(P<0.001)。兩組患者術后30d MFRT水平均較術后1d明顯下降，差異有統計學意義(t對照組=21.45，P對照組<0.001；t觀察組=29.43，P觀察組<0.001)，見表3。

2.4兩組患者術后IS/OS層厚度情況術后兩組患者IS/OS層厚度具有組間和時間差異性(F組間=7.913，P組間<0.001；F時間=10.564，P時間<0.001)，但無組間和時間交互效應(F組間×時間=1.699，P組間×時間=0.186)。術后7、15、30d，對照組患者IS/OS層厚度均低于觀察組，差異均有統計學意義(P<0.001)。兩組患者術后30d IS/OS層厚度均較術后1d明顯增厚，差異有統計學意義(t對照組=14.49，P對照組<0.001；t觀察組=29.77，P觀察組<0.001)，見表4。

2.5兩組患者手術前后血清SOD、MDA和VEGF水平術前，兩組患者血清SOD、MDA和VEGF水平差異均無統計學意義(P>0.05)。術后30d，兩組患者血清SOD水平均明顯上升，血清MDA和VEGF水平均明顯下降，與術前相比差異均有統計學意義(P<0.001)，且觀察組患者血清SOD水平明顯高于對照組，而血清MDA和VEGF水平則明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表5。

2.6兩組患者不良反應情況治療隨訪期間，對照組患者發生1眼眼部疼痛、2眼結膜充血、2眼畏光、2眼角膜炎癥，不良反應發生率為7.0%；觀察組患者發生3眼輕微眼部疼痛、2眼結膜充血、1眼畏光、3眼角膜炎，不良反應發生率為9.0%。兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.057，P=0.811)。

3討論

白內障是由于晶狀體代謝異常導致其變性、混濁，變得不透明，光線進入眼內受阻，嚴重影響視力，甚至導致失明。白內障早期可選擇藥物治療，但是藥物治療不適用于近成熟期白內障，目前手術治療是根治白內障的最為有效的方法。但是手術可能會帶來物理損傷和機械刺激，這些都可能會損傷組織細胞，破壞血-房水屏障，引起炎癥反應。長期炎癥反應會導致角膜發生水腫、結膜充血、黃斑水腫、粘連等，甚至可能會導致青光眼等并發癥，因此有效干預減輕術后炎癥反應對白內障治療至關重要[6]。

組別例數SOD(U/L)術前術后30dtPMDA(mmol/L)術前術后30dtPVEGF(mg/L)術前術后30dtP對照組8633.67±9.2849.24±15.306.569<0.00125.58±7.8116.34±4.157.887<0.00180.36±24.4743.78±10.3410.39<0.001觀察組8633.91±9.4060.83±17.6210.17<0.00125.76±8.0310.93±3.0513.03<0.00177.13±25.2231.55±7.9813.00<0.001 t0.1824.9670.16110.5040.9199.364P0.856<0.0010.873<0.0010.359<0.001

注：對照組：術后采用氟米龍滴眼液治療；觀察組：在對照組的基礎上聯合使用普拉洛芬滴眼液治療。

術后發生眼內炎癥反應時，在相關環氧化酶的作用下，花生四烯酸等不飽和脂肪酸含量增加，導致花生四烯酸下游代謝產物前列腺素和白三烯含量上升。前列腺素與眼內炎癥反應關系密切，其能擴張血管、提高眼部微血管的通透性，吸引多種炎癥介質，加重炎癥反應，是白內障術后炎癥的重要媒介[7]。本研究結果表明，術后1～30d，觀察組患者炎癥評分均低于同期對照組，說明普拉洛芬滴眼液能夠有效控制炎癥，減輕術后角膜損傷、結膜充血癥狀。分析認為普拉洛芬是非甾體抗炎藥物，具有消炎鎮痛作用，能夠通過抑制體內環氧化酶活性抑制前列腺素的合成和分泌，同時能夠通過控制細胞膜的通透性穩定眼部微血管的通透性，對血-房水屏障起到保護作用，減輕炎癥反應[8]。高雯等[9]使用非甾體類滴眼液對白內障術后患者進行治療，發現能有效減輕炎癥、黃斑水腫，與本研究結果相似。

手術易造成機械損傷，超聲乳化術和囊外摘除術都有可能破壞正常的血-房水屏障，釋放出前列腺素等致炎因子，加重血-視網膜屏障的損害，間接導致視網膜厚度增加，使視網膜黃斑區微結構發生改變[10]。研究發現，白內障術后患者視功能異常與CMT、MFRT和IS/OS層厚度息息相關，這些指標的變化決定黃斑區細微結構的變化，對患者術后最佳矯正視力有較大的影響，術后如果發生炎癥水腫，CMT厚度會隨著水腫而增厚，影響視力，同時引發相關并發癥，MFRT厚度與視力呈負相關，IS/OS層厚度與視力呈正相關[11]。本研究發現，術后7d開始觀察組患者CMT厚度顯著低于同期對照組，術后15d開始觀察組患者MFRT厚度顯著低于同期對照組，術后7d開始觀察組患者IS/OS層厚度顯著高于對照組。分析原因可能是由于普拉洛芬可抑制環氧化酶的活性，減少前列腺素的釋放，減輕術后炎癥反應，改善視網膜血液循環，減輕血-房水屏障破壞，阻止成纖維細胞生成及纖維蛋白滲出，抑制新生血管生成，降低黃斑囊樣水腫發生，促進視網膜微結構恢復。陳月芹等[12]對超聲乳化術后的白內障患者采用普拉洛芬治療，發現其能有效減輕CMT增厚，有利于視網膜微結構的恢復，與本研究結果相似。

本研究還檢測了患者外周血血清中SOD、MDA和VEGF水平，進一步說明普拉洛芬可能是通過抑制炎癥和VEGF發揮促進視網膜微結構恢復的作用。近年研究發現，白內障患者體內存在氧化應激反應，超氧自由基活性增強，脂質被氧化生成終產物MDA，所以白內障患者體內MDA水平高于正常人群；SOD能夠清除超氧自由基，當氧化應激反應產生過量超氧自由基時SOD被過量消耗，導致體內SOD含量降低[13]。VEGF是人體血管生成的調控因子，能夠增強血管的通透性。研究顯示，高水平VEGF可以導致氧化應激反應，參與皮質性白內障的發生過程，改變眼部微血管通透性，導致晶狀體細胞受損[14]。梁明[15]通過對102例年齡相關性白內障患者體內氧化應激指標和VEGF與白內障的相關性進行分析發現，白內障患者房水和血清SOD水平低于正常人群，而MDA等氧化活性物質水平則較正常人群升高，且白內障患者房水和血清VEGF水平明顯高于正常人群。本研究發現，術后30d觀察組患者血清SOD水平明顯高于對照組，血清MDA和VEGF水平明顯低于對照組，說明普拉洛芬滴眼液能夠有效減輕白內障患者的氧化應激反應，降低MDA水平，提高SOD水平，下調血清中VEGF水平，減輕晶狀體損害。分析認為普拉洛芬作為一種非甾體抗炎藥，具有顯著的消炎鎮痛作用，對于氧化應激反應引起的MDA水平升高和SOD降低有很好的調節作用，同時可能通過減輕氧化應激反應反饋調節VEGF水平，有助于血-房水屏障恢復和白內障癥狀的緩解。

綜上所述，普拉洛芬滴眼液可明顯改善白內障術后炎癥反應，同時能夠明顯改善CMT、MFRT和IS/OS層厚度，促進視網膜微結構恢復。此外，普拉洛芬能夠有效降低外周血VEGF的表達水平。本研究仍存在一定不足，所選取的研究對象僅限于本院患者，在廣度和深度上存在地域、人文等因素的差異，還需進一步擴大樣本容量進行更深入的研究。