腦小血管病亞型中腦白質(zhì)病變和腔隙性腦梗死患者生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能的特點(diǎn)及影響因素

張業(yè)敏，孫中武，周 農(nóng)

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指病變累及顱內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈、微靜脈、毛細(xì)血管的缺血性或出血性疾病，主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WML)、腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)等，多見于中老年人，早期癥狀輕微或無明顯癥狀，易被忽視，但其可造成認(rèn)知障礙、假性球麻痹、情感障礙、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)及排尿功能障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。既往研究[2]已證實(shí)腦小血管病患者存在執(zhí)行功能損害，多采用語言流暢性測(cè)試、威斯康星分類、連線試驗(yàn)、漢諾塔測(cè)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)室“操作性”神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)。近年來研究人員日益關(guān)注對(duì)執(zhí)行功能生態(tài)學(xué)維度的研究[3]，執(zhí)行功能行為評(píng)定量表成人版(BRIEF-A)側(cè)重于日常現(xiàn)實(shí)生活水平，已在癲癇、精神分裂癥、顱腦損傷、注意缺陷多動(dòng)障礙等多類疾病[4]的研究中應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于腦小血管病的執(zhí)行功能研究較多，但未見腦小血管病生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能的研究報(bào)道。該研究擬對(duì)腦小血管病患者進(jìn)行生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能評(píng)估，并探討其影響因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2016年6月～2017年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院就診的腦小血管病亞型中腦白質(zhì)病變和腔隙性腦梗死患者98例作為腦小血管病組。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡45～89(63.41±7.044)歲；② 受教育程度：具有初中及以上文化水平，能夠理解問卷內(nèi)容；③ 診斷符合2015年“中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)”CSVD標(biāo)準(zhǔn)[5]；④ 頭顱MRI表現(xiàn)符合2013年“國(guó)際血管病神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)”報(bào)告發(fā)表的CSVD影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑤ 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination MMSE)≥25分、廣泛性焦慮量表(general anxiety disorder GAD-7)≤5分、患者健康問卷抑郁量表(patient health questionnaire，PHQ-9)≤5分；排除標(biāo)準(zhǔn)：① 中毒性、脫髓鞘疾病、血管炎、代謝性疾病、腦積水、嚴(yán)重顱腦外傷、腫瘤性疾病引起的腦白質(zhì)病變者；② 嚴(yán)重的心肝肺腎等臟器疾病者；③ 既往有癲癇、睡眠障礙、抑郁焦慮等精神疾病史；④ 既往有卒中史、顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄史；⑤ 近30 d內(nèi)服用可能影響認(rèn)知功能的藥物者；⑥ 既往有藥物或酒精依賴病史者。對(duì)照組：為同期在本院行健康體檢顱腦MRI正常者95例。排除標(biāo)準(zhǔn)同腦小血管病組。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床數(shù)據(jù)收集 自編人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料調(diào)查表(包括性別、年齡、受教育年限等)和腦小血管病病情登記表(包括高血壓病、糖尿病、冠心病史；吸煙史：每日吸煙至少1支，時(shí)間大于6個(gè)月；大量飲酒史：平均每日飲白酒100 ml以上，乙醇濃度50%以上，時(shí)間大于6個(gè)月；血壓：患者安靜休息10 min后測(cè)量值；血液生化指標(biāo):采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸水平。

1.2.2磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)標(biāo)準(zhǔn)[6]MRI是目前檢測(cè)腦小血管病最重要的工具。MRI檢查序列包括：T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、軸位彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)等，判斷標(biāo)準(zhǔn)：① 腦白質(zhì)病變(WML)：腦白質(zhì)顯示異常信號(hào)，病變范圍可大小不一，在磁共振T2和T2-FLAIR序列相上表現(xiàn)為高信號(hào)，T1序列相上表現(xiàn)為等信號(hào)或輕度低信號(hào)，這取決于序列參數(shù)及病變的嚴(yán)重程度，其內(nèi)無空腔，與腦脊液信號(hào)不同。腦白質(zhì)病變通常雙側(cè)對(duì)稱，主要位于腦深部和腦室旁白質(zhì)，一般皮質(zhì)下灰質(zhì)或腦干在磁共振的高信號(hào)不被認(rèn)為白質(zhì)病變。Fazekas et al[7]根據(jù)視覺差異將WML分組為Fazekas一級(jí)：點(diǎn)狀或散片狀病灶，單個(gè)病灶直徑<10 mm，或簇狀病灶<20 mm；Fazekas二級(jí)：病灶融合，但并未出現(xiàn)橋狀連接，單個(gè)病灶直徑10～19 mm，或簇狀病灶直徑>20 mm；Fazekas三級(jí)：?jiǎn)蝹€(gè)或片狀融合病灶直徑≥20 mm。② 腔隙性腦梗死(LI)：圓形或卵圓形，直徑為3～15 mm，分布于皮質(zhì)下，充滿與腦脊液相同的信號(hào)，可以由穿支動(dòng)脈供血區(qū)陳舊梗死或者出血液化形成。在T2-FLAIR序列相上顯示為中心區(qū)域的腦脊液樣低信號(hào)，周圍繞以高信號(hào)環(huán)。在T2-FLAIR上也可以表現(xiàn)為高信號(hào)，但在T1、T2及其他序列相上表現(xiàn)為腦脊液樣信號(hào)。

所有入組患者均采用本院美國(guó)產(chǎn)GE1.5T超導(dǎo)磁共振儀，常規(guī)T1、T2、FLAIR及DWI序列相掃描，腦小血管病亞型中腦白質(zhì)病變與腔隙性腦梗死病灶影像學(xué)常常共存，難以絕對(duì)區(qū)分。故設(shè)置：① 腦白質(zhì)病變組：輕度組(Fazekas一級(jí)且腔隙性腦梗死的病灶數(shù)目≤5個(gè)、中度組(Fazekas二級(jí)且腔隙性腦梗死的病灶數(shù)目≤5個(gè)、重度組(Fazekas三級(jí)且腔隙性腦梗死的病灶數(shù)目≤5個(gè)；② 腔隙性腦梗死組：少病灶組(腔隙性腦梗死的病灶數(shù)目≤5個(gè)且Fazekas一級(jí))、多病灶組(腔隙性腦梗死的病灶數(shù)目>5個(gè)且Fazekas一級(jí))。

1.2.3測(cè)評(píng)工具 ① 執(zhí)行功能行為評(píng)定量表-成人版(BRIEF-A)[8]：該量表含有行為管理指數(shù)(BRI)及元認(rèn)知指數(shù)(MI)兩個(gè)維度。BRI包含抑制、轉(zhuǎn)換、自我監(jiān)控及感情控制4因子;MI包含計(jì)劃、組織、工作記憶、任務(wù)啟動(dòng)及任務(wù)監(jiān)控5因子。該量表共75個(gè)條目，按1～3分三級(jí)評(píng)分法，并對(duì)原始評(píng)分進(jìn)行“低頻率事件率”、“負(fù)性評(píng)價(jià)率”以及“不一致率”計(jì)算，剔除不合格的問卷，并將合格問卷各因子分、維度分、總分的原始數(shù)值按年齡段查表轉(zhuǎn)換成T-Score標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。評(píng)分越高提示執(zhí)行功能損害越重，已被證實(shí)在我國(guó)文化背景下具有良好的效度[9]。② 其他量表。MMSE：包括定向力(10分)、記憶力(3分)、回憶能力(3分)、注意和計(jì)算力(5分)、語言能力(9分)5個(gè)認(rèn)知區(qū)域組成，總分30分，排除MMSE≤24分病例；PHQ-9抑郁量表，排除PHQ-9≥6分病例；GAD-7焦慮量表，排除GAD-7≥6分病例。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料的比較腦小血管病與對(duì)照組性別構(gòu)成、年齡、受教育程度、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、大量飲酒史、MMSE、PHQ-9評(píng)分、GAD-7評(píng)分、血清甘油三酯、血清同型半胱氨酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，兩組患者的高血壓病、血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 腦小血管病組和對(duì)照組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較

2.2 腦小血管病組及其亞型與對(duì)照組生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能評(píng)分比較腦小血管病組及其亞型BRIEF-A量表中GEC、BRI及其因子、MI及其因子評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 不同程度腦白質(zhì)病變組的BRIEF-A評(píng)分對(duì)比不同程度WML患者GEC、BRI及其抑制、感情控制、自我監(jiān)控因子、MI及其任務(wù)啟動(dòng)、工作記憶、任務(wù)監(jiān)控、組織因子評(píng)分相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；WML程度越重，評(píng)分越高(P<0.05)，見表3。

2.4 不同病灶數(shù)腔隙性腦梗死組的BRIEF-A評(píng)分對(duì)比LI多病灶組與少病灶組相比GEC、BRI及其轉(zhuǎn)換、自我監(jiān)控因子、MI及其所屬各因子評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5 BRIEF-A量表評(píng)分與腦小血管病患者各臨床特征的多元線性回歸分析分別以腦小血管病患者GEC、BRI和MI為因變量，以年齡(年齡≥60歲=2，年齡<60歲=1)、高血壓史(有高血壓史=2，無高血壓史=1)、糖尿病史(有糖尿病史=2，無糖尿病史=1)、吸煙史(有吸煙史=2，無吸煙史=1)、大量飲酒史(有大量飲酒史=2，無大量飲酒史=1)、WML病變嚴(yán)重程度(輕度組=1，中度組=2，重度組=3)、LI病灶數(shù)(少病灶組=1，多病灶組=2)、受教育年限、血清總膽固醇、血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白、血清同型半胱氨酸數(shù)值臨床特征為自變量并賦值，多元逐步回歸分析結(jié)果顯示：① GEC、BRI、MI評(píng)分與WML嚴(yán)重程度、年齡呈正相關(guān)，② GEC、BRI、MI評(píng)分與受教育程度呈負(fù)相關(guān)性；③ MI評(píng)分與LI病灶數(shù)、高血壓病、血清低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)性，見表5。

表2 腦小血管病組及其亞型與對(duì)照組BRIEF-A評(píng)分比較

與對(duì)照組比較：*P<0.05

表3 不同程度腦白質(zhì)病變組的BRIEF-A評(píng)分對(duì)比

與WML輕度組比較：*P<0.05；與WML中度組比較：#P<0.05

表4 不同病灶數(shù)腔隙性腦梗死組的BRIEF-A評(píng)分對(duì)比

3 討論

執(zhí)行功能是個(gè)體于社會(huì)行為活動(dòng)過程中，將各種不同的認(rèn)知進(jìn)行加工優(yōu)化整合以及協(xié)同操作轉(zhuǎn)換的功能，根本目標(biāo)是產(chǎn)生有獨(dú)立性、協(xié)調(diào)有序性、有目的性的行為。生態(tài)學(xué)是將執(zhí)行功能作業(yè)工具的研究成果運(yùn)用到現(xiàn)實(shí)生活中的有效程度。Prins et al[10]對(duì)832例60～90歲的腦小血管病患者進(jìn)行平均5.2年隨訪研究發(fā)現(xiàn)其信息處理及執(zhí)行功能的工作記憶、抑制、自我監(jiān)控、轉(zhuǎn)換功能等進(jìn)行性下降，但采用的是MMSE量表、Stroop測(cè)試量表、Letter-Digit替換任務(wù)量表、語言流暢性測(cè)試量表和15-word言語學(xué)習(xí)測(cè)試量表等操作性實(shí)驗(yàn)性測(cè)試，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下檢測(cè)的神經(jīng)-心理試驗(yàn)所反映的被試的執(zhí)行功能狀態(tài)與社會(huì)生活中被試的實(shí)際水平存有差異，存在著生態(tài)效度不足的缺陷。或許與檢測(cè)的環(huán)境、執(zhí)行功能的區(qū)劃、替代策略以及病前水平有關(guān)。本研究采用側(cè)重于日常現(xiàn)實(shí)生活水平的生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能行為評(píng)定量表成人版(BRIEF-A)對(duì)腦小血管病患者的執(zhí)行功能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示腦小血管病及其亞型中腦白質(zhì)病變和腔隙性腦梗死患者存在廣泛的生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能損害。

最近，Djabelkhir-Jemmi et al[11]對(duì)不同程度WML患者通過24個(gè)療程持續(xù)3個(gè)月認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知康復(fù)和認(rèn)知刺激的網(wǎng)絡(luò)課程干預(yù)，并在基線、3個(gè)月干預(yù)后立即和干預(yù)后3個(gè)月采用語言流暢性測(cè)試、配對(duì)關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)測(cè)試、Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形等量表進(jìn)行執(zhí)行功能、注意力和處理速度的認(rèn)知和心理社會(huì)評(píng)估發(fā)現(xiàn)：中～重度WML有更嚴(yán)重的執(zhí)行功能障礙。本研究也發(fā)現(xiàn)：不同程度WML患者GEC、BRI及其抑制、感情控制、自我監(jiān)控因子、MI及其任務(wù)啟動(dòng)、工作記憶、任務(wù)監(jiān)控、組織因子評(píng)分相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，WML程度越重，評(píng)分越高(P<0.05)。多元線性回歸分析顯示：GEC、BRI、MI評(píng)分與WML嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。提示不同程度的WML均存在生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能的損害；WML程度越重，其生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能障礙越明顯。本研究表明：LI多病灶組與少病灶組相比GEC、BRI及其轉(zhuǎn)換、自我監(jiān)控因子、MI及其所屬各因子評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明LI病灶的數(shù)目與其生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能相關(guān)。病灶數(shù)目越多，執(zhí)行功能障礙越明顯，這與Saczynski et al[12]研究一致。白質(zhì)被視為在分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)提供信息傳遞，而灰質(zhì)(皮質(zhì)區(qū))則提供信息處理，WML或LI，白質(zhì)纖維完整性損害，引起皮質(zhì)-皮質(zhì)或者皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)纖維環(huán)路的受損，包括與執(zhí)行功能相關(guān)的前額葉-皮質(zhì)下纖維網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的損壞，可破壞神經(jīng)元間、前額葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞之間的信號(hào)遞質(zhì)傳遞，從而對(duì)相關(guān)信息記憶以及轉(zhuǎn)換造成影響，最終導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙的發(fā)生[13]。廣泛的WML以及多病灶性LI，失去的神經(jīng)細(xì)胞越多，脫髓鞘變化、膠質(zhì)增生越嚴(yán)重，執(zhí)行功能損害越明顯。

表5 BRIEF-A量表評(píng)分與腦小血管病患者各臨床特征的多元線性回歸分析

本研究多元線性回歸分析結(jié)果還顯示：GEC、BRI和MI評(píng)分與受教育程度呈負(fù)相關(guān)性。受教育程度高者，行為認(rèn)知儲(chǔ)備較廣，獨(dú)立性、協(xié)調(diào)性相對(duì)科學(xué)，可代償病變對(duì)行為執(zhí)行及轉(zhuǎn)換的損害，減少執(zhí)行功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)GEC、BRI和MI評(píng)分與年齡呈正相關(guān)性。年齡越大，大腦功能儲(chǔ)備容量逐漸減少，腦可塑性明顯降低，同等程度病變時(shí)，老年患者更易發(fā)生執(zhí)行功能障礙。近來國(guó)外學(xué)者對(duì)130名高血壓患者(其中91例單純高血壓，39例高血壓合并腦小血管病)，隨訪4年發(fā)現(xiàn)其執(zhí)行能力下降(P<0.001)和信息處理速度下降(P=0.037)[14]。本研究也顯示BRIEF量表之MI評(píng)分與高血壓呈正相關(guān)，其可能的機(jī)制是長(zhǎng)期高血壓可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞丟失和增生、腦小血管壁基膜層增厚，動(dòng)靜脈管腔狹窄，引起腦組織慢性進(jìn)行性的局部或彌漫性亞臨床缺血，神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘化、少突膠質(zhì)細(xì)胞的破壞、軸索損傷，引起執(zhí)行功能減退。此外，本研究發(fā)現(xiàn)：MI評(píng)分與血清低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。血清低密度脂蛋白水平升高，可引起腦小動(dòng)脈粥樣硬化，血管壁脂質(zhì)玻璃樣變性、腦實(shí)質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性損害，引發(fā)腦小血管深部穿支動(dòng)脈及微動(dòng)脈狹窄，細(xì)胞缺血性改變，增加執(zhí)行功能損害[15]。本研究未發(fā)現(xiàn)血清同型半胱氨酸水平與腦小血管病的生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能相關(guān)性，這與既往研究[16]不同，考慮可能與地區(qū)的不同、飲食習(xí)慣差異以及樣本量少有關(guān)。