從“厥陰病欲解時”論治小兒咳嗽變異性哮喘?

張 恒，宋 琪，張葆青△

(1.山東中醫藥大學附屬醫院；2.山東中醫藥大學，濟南 250014)

小兒咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma CVA)是一種特殊類型的哮喘，雖無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應性[1]，約30%的CVA患兒會發展為典型支氣管哮喘[1]。

烏梅丸原載于《傷寒論》厥陰篇，方中酸苦辛甘并用，寒熱互濟，氣血雙調。山東省名中醫藥專家張葆青教授于山東省中醫院從事兒科臨床工作30余年，認為該方尤其適用于CVA之衛虛風動、寒熱錯雜證，并積累了基于 “厥陰病欲解時”理論運用烏梅丸治療CVA的大量驗案，今述其證治如下。

1 厥陰病“欲解”而“不解”機理探討

《傷寒論》第328條：“厥陰病欲解時，從丑至卯上(1點到7點)。”有關《傷寒論》六經病“欲解時”的問題，歷代醫家論述的落腳點大多圍繞“欲解”，或闡其所主時辰，或釋其所解之因。而顧植山認為[2]，六經病“欲解時”為“相關時”，“解”與“不解”取決于正邪交爭。在該時間點人體正氣“得天氣之助”，正勝邪衰而解，反之出現癥狀的發生或加重。

圖1顯示，關于厥陰病“欲解”而“不解”的機理，筆者參考國際醫學熱點“代謝免疫學”，聯系人體皮質醇[3]和促炎性細胞因子的日節律[4-5]發現，在1點至7點期間，健康人血漿皮質醇濃度從谷值持續上升至接近峰值，而促炎性細胞因子如白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、人干擾素γ(IFN-γ)等血漿濃度從一日中的較高水平達到峰值后逐步下降[6]。研究表明，CVA患兒存在IL-6、IL-17等水平顯著升高[7]，此時皮質醇濃度升高及促炎性細胞因子濃度下降有利于CVA患兒癥狀的緩解，故為“欲解時”。但如果長期飲食作息不規律，引起代謝免疫因子日節律改變，可表現為在1點至7點期間，血漿皮質醇濃度該升不升[4]及促炎性細胞因子濃度該降不降[7]，出現免疫功能的紊亂，致使病癥“欲解”而“不解”，反而在此時間段加重。

圖1 血漿皮質醇及白細胞介素6(IL-6)濃度變化日節律模式圖

2 CVA的病機特點

2.1 內風妄動

汪受傳等認為[8]，本病病機核心是“風”邪為患，主要從風、風痰、肝風等方面辨治。CVA患兒雖有咽癢、鼻癢或皮膚瘙癢等外感風邪癥狀，然其病理改變與哮喘一致，均為內風妄動引起氣道攣急，只是氣道攣急的部位和程度有異。氣道高反應性在大中氣道刺激咳嗽受體則發生咳嗽，在小氣道引起支氣管痙攣則發生哮喘。不論外感風邪或飲食內傷，常通過引動內風所致咳嗽上氣，故內風妄動為病機重點。內風則常責之于肝。十二經中，足厥陰肝經的走向貫膈而上注于肺。從五行學說而言，生理上金克木，可防肝氣升發太過；病理上，兩者相因為病。因小兒肝常有余，所以小兒CVA更易出現肝氣犯肺、內風妄動的表現。以方測證，厥陰病主方烏梅丸重用烏梅之酸可斂肝陰、瀉肝風。如《素問·藏氣法時論》：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之。”且“治風先治血，血行風自滅”，方中當歸、桂枝、白芍等便是體現。

2.2 衛氣虛弱

CVA分為急性發作期、慢性持續期、臨床緩解期3期。其診斷標準為持續咳嗽4周以上，在此期間多數患兒已多次就診或自服抗生素、解痙止咳類藥物，多處于慢性持續期。此時外感癥狀往往不明顯，久咳不愈首先傷肺，肺氣虧虛，母病及子，致腎氣虧虛；肺氣虧虛，子盜母氣，致脾氣虧虛。肺脾腎氣虛則衛氣亦虛，衛氣虛則易感風邪，“風邪上受，首先犯肺”，如此惡性循環。而烏梅丸則可補肺脾腎之氣。方中人參大補肺脾腎之氣，烏梅補肺斂氣，如《素問·藏氣法時論篇》：“肺欲收，急食酸以收之，用酸補之，辛瀉之。”

綜上，CVA的病證病機特點可概括為衛虛風動。若患兒外感六淫后余邪未除，或過食生冷、油膩，過用清熱苦寒之品及不當應用抗生素、激素等，戕伐衛氣致風寒、寒濕、濕熱久留不去，衛氣郁而化熱，衛氣不達則寒，出現寒熱錯雜之證時，證屬厥陰咳，須寒熱、氣血同調，扶正、祛風并用。

3 厥陰咳

厥陰咳常由CVA失治誤治發展而來，多表現為上熱下寒證或寒熱錯雜證，厥陰經咳嗽多發作或加重于下半夜，尤以1～3點為甚，癥狀多見于咳逆上氣、煩滿，或伴有頭面、上胸熱、口渴、腿腳膚冷、便溏等癥狀，方選烏梅丸加減。厥陰為兩陰交盡，邪正相搏的最后階段，陰盡陽復則生，故厥陰病的基本病機為陰陽氣不相順接。1～3點期間，血漿皮質醇濃度降至谷值，促炎性細胞因子水平達到峰值，故咳喘尤以1～3點為甚。烏梅丸的現代藥理研究表明[9]，附子、細辛、桂枝、干姜之溫熱藥物可促進皮質醇分泌，升高IL-10(白細胞介素10，屬炎癥抑制因子)含量；黃連、黃柏、黃芩等苦寒燥濕藥物在降低促炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1等含量方面作用突出，烏梅抗過敏作用顯著[10]，附子還可激活β2受體[11]。諸藥合用一助陽氣升發，二使陰陽之氣順利交接則疾病向愈。

在運用烏梅丸時應根據患兒臨床表現辨其寒熱虛實，加減用藥。若以痰熱為主，去附子、川椒、干姜，加天竺黃、茜草等；若咳逆上氣、干咳少痰，可加枇杷葉、紫菀、款冬花等潤肺降氣止咳；若平素易鼻塞、清涕、噴嚏屬衛陽不足的易感兒，可加麻黃、白芍。張葆青通常去原方之川椒、當歸，加炒蘇子降氣平喘。以清肺熱之黃芩易黃柏，多以黨參代人參補肺脾之氣。若CVA患兒外感后咳嗽加重，伴發熱、咽喉腫痛、腹痛腹瀉、手足涼等上熱下寒之象，可選《傷寒論》厥陰病篇的麻黃升麻湯。

4 典型病案

某女，5歲，2016 年 4 月 10日初診：咳嗽2月余，霧化治療效可。近2周下半夜咳為主，咽癢，晨起清涕、噴嚏，少痰，無喉間哮鳴，于外院診斷CVA，多方治療未獲良效，求診于張教授。刻診嗆咳，以夜間1～3時左右發作為主，少痰，喜飲，納差，手足發涼，大便溏。舌淡嫩，苔薄黃，咽略充血，脈沉小弦，聽診雙肺呼吸音清，未及干濕羅音。

鑒于此前醫家使用小青龍湯、升降散合過敏煎等不能收效，加之患兒哮喘發作的時間屬于“厥陰病欲解時”，遂考慮使用烏梅丸加減治療。處方：烏梅肉9 g，炮附片先煎3 g，桂枝9 g，干姜3 g，細辛3 g，黃連3 g，黃芩9 g，黨參15 g，炒蘇子12 g，生白芍9 g，炙甘草6 g，6劑水煎服，每日1劑，早中晚分服。6劑后咳嗽幾無，后期給予膏方調理2個月，病情穩定，咳嗽未作，手足不再發涼，隨訪至今夜寐酣香，納谷馨，二便暢。

按：原方去川椒之辛麻，黃芩易黃柏以清上焦；加白芍與桂枝配伍調和營衛，加蘇子降氣化痰。患兒口渴喜飲，苔薄黃，咽略充血為上熱證；手足發涼，大便溏為下寒證；晨起清涕、噴嚏為衛氣出表不暢之證。處方切證，故能取效。

5 討論

隨著生活水平提高，多數CVA患兒每日攝入多種魚蝦肉蛋奶等制品，加之缺乏運動鍛煉，影響體內皮質醇等激素的分泌，易代謝失調而引起免疫紊亂。故從代謝免疫學探討CVA的發病與治療是必要的。通過文獻檢索，未發現代謝免疫生物鐘與CVA發病的相關研究。發病機理上，CVA在體內皮質醇升高及促炎性細胞因子降低時易緩解，對應的時段為《傷寒論》中厥陰病和少陽病的欲解時，故筆者提出CVA可從厥陰病或少陽病論治，病情遷延者更偏重于從厥陰病論治。筆者將代謝免疫的日節律與“六經病欲解時”相關聯，將代謝免疫因子與營衛相關聯，從六經辨證與營衛出入的角度初步探討中藥治療CVA的代謝免疫機制，并在實踐中運用于臨床取得較好療效。

由于代謝免疫的具體機制十分復雜，CVA的發病機制仍未闡明，對于CVA的代謝免疫機制與中醫營衛、六經辨證理論的相關性有待進一步的臨床與實驗研究加以證實。

提出代謝免疫因子日節律的改變，在“厥陰病欲解時”(1點至7點)期間，血漿皮質醇濃度該升不升及促炎性細胞因子濃度該降不降或許是厥陰咳在“欲解時”加重的潛在機理。臨證治療CVA時，只要具備咳嗽發作或加重的時間在“厥陰欲解時”，且具有風木犯肺出現的上熱(頭面、頸胸熱或煩滿、口渴等)下寒(四肢膚冷或便溏)之證”兩個特點，即可運用烏梅丸。