ESKAPE病原菌感染引起膿毒癥的研究

杜金潔 胡鵬

摘要：感染一直是全球范圍內(nèi)重要的衛(wèi)生問題，其中感染所導(dǎo)致的膿毒癥發(fā)病率及死亡率極高，隨著研究的深入，人們對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)也不斷加深，2016年歐美危重病醫(yī)學(xué)會(huì)制定了《膿毒癥和感染性休克第三版國(guó)際共識(shí)定義》，重新定義了膿毒癥。在膿毒癥的眾多病因中，具有突出的耐藥性的ESKAPE（屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸道桿菌屬）病原菌感染是其主要病因之一。ESKAPE感染的患者一般預(yù)后均較差，為了解ESKAPE所導(dǎo)致的膿毒癥，降低其發(fā)病率和死亡率，本文主要從膿毒癥、ESKAPE病原菌耐藥機(jī)制，以及兩者關(guān)系現(xiàn)狀三個(gè)方面將國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：ESKAPE病原菌;感染;膿毒癥

中圖分類號(hào)：R631+.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.012

文章編號(hào)：1006-1959（2019）21-0033-04

Abstract：Infection has always been an important health problem worldwide. The incidence and mortality of sepsis caused by infection is extremely high. With the deepening of research， people's understanding of sepsis has also deepened. 2016 Europe and the United States Critical Care Medicine The definition of "International Consensus for the Third Edition of Sepsis and Septic Shock" will be formulated to redefine sepsis. Among the many causes of sepsis， ESKAPE （E. coli， Staphylococcus aureus， Klebsiella pneumoniae， Acinetobacter baumannii， Pseudomonas aeruginosa， Enterobacter） with outstanding drug resistance Pathogen infection is one of the main causes. Patients with ESKAPE infection generally have poor prognosis. To understand the sepsis caused by ESKAPE and reduce its morbidity and mortality， this paper mainly focuses on three aspects： sepsis， ESKAPE pathogen resistance mechanism and the relationship between the two. A review of research at home and abroad.

Key words：ESKAPE pathogen;Infection;Sepsis

感染（infection）一直是全球范圍內(nèi)重要的衛(wèi)生問題，其中感染所引起的膿毒癥（sepsis）是導(dǎo)致死亡的主要原因。近年來，人們對(duì)膿毒癥的關(guān)注越來越多，使得膿毒癥的診斷、治療、預(yù)后以及微生物檢測(cè)方面都有了新的發(fā)展[1，2]。在“馬略卡宣言”發(fā)表五年之后，歐洲已經(jīng)制定膿毒癥的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，有效提高了醫(yī)療質(zhì)量[3]。隨著世界范圍內(nèi)耐藥菌耐藥性的增加以及新的耐藥菌不斷出現(xiàn)，臨床上面臨的抗菌治療形勢(shì)日趨嚴(yán)峻，耐藥菌已成為膿毒癥的主要病因之一。目前大量研究表明，ESKAPE（屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸道桿菌屬）病原菌引起膿毒癥的發(fā)病率及死亡率均高于其他病原菌，因此對(duì)ESKAPE病原菌所致的膿毒癥應(yīng)引起臨床的高度重視。本文通過對(duì)目前ESKAPE及膿毒癥研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，希望能夠提高臨床醫(yī)生對(duì)ESKAPE病原菌的重視及對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)，為更規(guī)范、統(tǒng)一地指導(dǎo)臨床研究工作，早期識(shí)別、早期干預(yù)，有效降低膿毒癥的發(fā)病率及病死率提供參考。

1膿毒癥的定義變遷

第一版膿毒癥定義的國(guó)際共識(shí)發(fā)布于1991年，由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）被定義為膿毒癥，膿毒癥合并器官功能障礙稱為嚴(yán)重膿毒癥，若膿毒癥經(jīng)充分容量復(fù)蘇后仍存在低血壓即為感染性休克[4]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)膿毒血癥認(rèn)識(shí)的不斷深入，2001年歐美重癥醫(yī)學(xué)會(huì)在第一版膿毒癥的基礎(chǔ)上增加了近20 余條器官功能評(píng)價(jià)的指標(biāo)，制定了更明確的膿毒癥定義，并在2004、2008、2012不斷更新膿毒癥的診療指南[5-7]，為膿毒癥的臨床管理提供了指導(dǎo)。2016年歐美危重病醫(yī)學(xué)會(huì)基于嚴(yán)峻的感染形勢(shì)以及膿毒癥2.0中SIRS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性和敏感性不充分的原因[4]，制定了《膿毒癥和感染性休克第三版國(guó)際共識(shí)定義》，在新的定義中，膿毒癥被認(rèn)為是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)所致的危及生命的器官功能不全。而感染性休克是指膿毒癥發(fā)生了嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞和代謝異常，是膿毒癥的一個(gè)亞型，足以使病死率顯著增加[8]。“膿毒癥3.0”囊括了“感染”“宿主反應(yīng)”（包含炎癥反應(yīng)和涉及多系統(tǒng)的非免疫性反應(yīng)）和“器官功能障礙”等要素，明確指出膿毒癥的實(shí)質(zhì)是紊亂而失調(diào)的宿主反應(yīng)和危及生命的器官功能障礙，這也是膿毒癥與感染的主要區(qū)別與鑒別要點(diǎn)。

2多重耐藥 ESKAPE現(xiàn)狀

隨著世界范圍內(nèi)新的耐藥菌不斷出現(xiàn)，同時(shí)耐藥菌耐藥程度加劇，臨床上面臨的抗菌治療形勢(shì)日趨嚴(yán)峻，耐藥菌儼然已成為全球公共衛(wèi)生主要威脅之一。近年來美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)將具有突出耐藥性的細(xì)菌統(tǒng)稱為ESKAPE病原菌，其主要包括屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸道桿菌屬[9]。細(xì)菌耐藥通常是因抗菌藥物使用不當(dāng)、用藥過量、藥品質(zhì)量不合格等所致。進(jìn)一步了解這些細(xì)菌的耐藥機(jī)制，預(yù)測(cè)潛在的、甚至未知的耐藥機(jī)制，有利于合理使用抗生素以及開發(fā)新型抗菌藥物。抗菌素耐藥性基因可攜帶在細(xì)菌的染色體、質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子上[10]。耐藥機(jī)制可分為以下幾大類：藥物失活或改變、藥物結(jié)合位點(diǎn)或靶點(diǎn)的修飾、細(xì)胞通透性的改變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物積累減少、細(xì)胞生物膜的形成[11-13]。ESKAPA病原菌耐藥性給臨床感染的控制帶來了挑戰(zhàn)，同時(shí)使得患者膿毒癥的發(fā)病率升高。

屎腸球菌近年來的耐藥性不斷上升，萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）對(duì)所有糖肽類抗生素的抗藥性最高[14];60年代出現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的報(bào)告，臨床上青霉素的過量使用導(dǎo)致目前65%～85%的金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥[15];肺炎克雷伯菌屬是在醫(yī)療環(huán)境中最常發(fā)現(xiàn)的與感染相關(guān)的細(xì)菌病原體，近年來許多肺炎克雷伯菌獲得了大量的β-內(nèi)酰胺酶，可破壞β-內(nèi)酰胺酶抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致耐藥;銅綠假單胞菌在住院患者中發(fā)病率較高，銅綠假單胞菌能產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，并能攜帶其他抗生素耐藥酶，如肺炎克雷伯菌碳青酶（KPC），這些酶的結(jié)合導(dǎo)致銅綠假單胞菌高耐藥率[16];鮑曼不動(dòng)桿菌可在多種部位引起感染，包括呼吸道和尿路等。菌株通常具有抗藥性，多種耐藥基因的組合使它們能夠避開大多數(shù)傳統(tǒng)抗生素化合物的作用[17]。根據(jù)2016 年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告：鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率全國(guó)平均為60.0%，抗菌劑（即粘菌素和甘氨酰環(huán)素）是耐碳青霉烯的鮑曼不動(dòng)桿菌最后選擇[18]。腸桿菌屬包括產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌等，是重要的條件致病菌。許多腸桿菌菌株都含有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，這些耐藥菌株對(duì)幾乎所有可用的抗菌藥物都有耐藥性[19]。由于碳青霉烯類抗生素通常用于治療由革蘭氏陰性菌引起的持續(xù)感染，所以碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬的流行率越來越高[20，21]。

3 ESKAPE病原菌引起膿毒癥的相關(guān)研究

ESKAPE的抗菌藥物耐藥性是對(duì)全世界公共衛(wèi)生系統(tǒng)的主要威脅，且這種耐藥性在不久的將來可能會(huì)增加，必將導(dǎo)致潛在的治療藥物的缺乏，感染控制不佳，最終將導(dǎo)致膿毒癥的增多或加重[8]。Bodro M等[22]研究表明，ESKAPE菌血癥所引起的膿毒癥比因其他病原體引起的膿毒癥更常見（25% vs 9.7%，P=0.001）。但Gudiol C等[23]研究表明菌血癥（25% vs 9.7%）、膿毒性轉(zhuǎn)移（8% vs 4%）和早期病死率（23% vs 11%）在多重耐藥ESKAPE菌血癥患者中的發(fā)生率高于其他病原體患者，并具有顯著差異。與多重耐藥ESKAPE菌血癥獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素有合并感染、既往使用抗生素、留置尿管等，但不適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗生素治療比其他因素更常見（55.6% vs 21.5%）。El-Mahallawy HA等[24]的研究結(jié)果再次證實(shí)了ESKAPE引起的感染與機(jī)會(huì)性致病的凝固酶陰性葡萄球菌所致感染（CoNS）的巨大差異，ESKAPE感染的持續(xù)時(shí)間[（14.5±7.6）d vs （9.9±6.9）d]和總死亡率（26% vs 4%）顯著高于CoNS（P<0.001）。多重耐藥ESKAPE與膿毒癥的發(fā)病率和死亡率也顯著相關(guān)。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率居于ESKAPE首位，近年來多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌在全球范圍越來越多[25，26]。患者預(yù)后與鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感性密切相關(guān)，對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥或中介的患者病死率（46.9%）顯著高于敏感菌株感染患者（11.9%）[27]。易產(chǎn)生多重耐藥的ESKAPE使得臨床治療用藥的選擇更加困難、從而增加了膿毒癥患者的病死率，但是研發(fā)和批準(zhǔn)新的抗菌藥物來對(duì)抗耐藥菌被部分學(xué)者認(rèn)為是一種消耗資源且不能保證消除細(xì)菌耐藥性的方法，相比而言藥物再利用被認(rèn)為是為新出現(xiàn)的耐藥細(xì)菌尋找有效治療的方案之一[28，29]。

4 ESKAPE引起膿毒癥的早期識(shí)別及干預(yù)

早期抗生素、感染源的控制和重要器官功能的液體復(fù)蘇支持是膿毒癥患者治療的基礎(chǔ)。為了使早期干預(yù)有效，必須盡早作出診斷，盡早開始治療。首先，早期快速檢測(cè)和鑒定EAKAPE病原菌是基礎(chǔ)，接近70%的患者是以實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果作為依據(jù)進(jìn)行診治的。在微生物檢測(cè)方面許多新技術(shù)正處于不同的發(fā)展階段，并有可能徹底改變病原體的診斷方法，比如利用多種分子技術(shù)進(jìn)行病原體檢測(cè)[30，31]。基于分子的微生物檢測(cè)方法主要優(yōu)點(diǎn)是能更快得結(jié)果，縮短診斷時(shí)間，優(yōu)化抗生素的治療，從而減少耐藥性的產(chǎn)生。因?yàn)槲⑸餀z測(cè)不依賴于血培養(yǎng)細(xì)菌的富集，微生物識(shí)別是獨(dú)立于培養(yǎng)的，所以不需要培養(yǎng)時(shí)間。而且特異性PCRs的低檢出限可能使其比血培養(yǎng)更敏感[32]。其次是對(duì)膿毒癥的早期識(shí)別，目前對(duì)于膿毒癥的重視程度仍然是不夠的，所以早期識(shí)別率往往偏低[33，34]。膿毒癥描述了一種廣泛的綜合征，其臨床表現(xiàn)是高度可變的，很難識(shí)別出早期膿毒癥患者。臨床工作者對(duì)膿毒癥的定義、初步處理和早期復(fù)蘇的指南有不同程度的依賴，也會(huì)影響臨床的判斷。早期預(yù)警識(shí)別膿毒癥患者，可利用易于測(cè)量的參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)分，諸如收縮壓、脈搏率、呼吸頻率、溫度、氧飽和度和意識(shí)水平等生理參數(shù)，它們是簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、易于重復(fù)測(cè)量的床旁工具，可有助于早期識(shí)別感染高危患者，及其后續(xù)器官功能障礙和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)的識(shí)別和適當(dāng)、有效的治療將大大提高患者的生存率[35]。同時(shí)臨床醫(yī)生可依據(jù)2016年制定的“膿毒癥3.0”對(duì)患者進(jìn)行SOFA評(píng)分，對(duì)于疑似感染的患者應(yīng)定期接受組織低灌流或器官功能障礙的篩查，膿毒癥患者應(yīng)立即接受重癥監(jiān)護(hù)和器官支持。從而實(shí)現(xiàn)對(duì)ESKAPE膿毒癥的早期識(shí)別及干預(yù)，減少其發(fā)病率、病死率。

總之，目前已有大量臨床研究表明ESKAPE所致膿毒癥的發(fā)病率及病死率均高于其他病原菌。對(duì)于ESKAPE所致膿毒癥患者的早期識(shí)別、早期干預(yù)顯得尤為重要，及時(shí)、適當(dāng)?shù)目刂拼胧约案玫闹С中宰o(hù)理，將大大降低致命性病原體引起的感染率、發(fā)病率和死亡率。

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收稿日期：2019-8-13;修回日期：2019-8-23

編輯/成森