原發性甲狀腺鱗狀細胞癌1例并文獻復習

王燕英 吳 琳

(復旦大學附屬中山醫院老年病科 上海 200032)

病例資料患者,男性,56歲。因“發現頸部腫塊伴聲音嘶啞1個月”于2015年12月就診,行甲狀腺超聲檢查示:甲狀腺多發囊實性結節,右葉低回聲區。行喉鏡檢查示:右側聲帶運動障礙,聲帶麻痹。肝腎功能、電解質及甲狀腺功能檢查無異常。甲狀腺發射型計算機斷層掃描儀(emission computed tomography,ECT)示甲狀腺右葉腫大伴下部冷結節,甲狀腺細針穿刺:考慮腫瘤病變,乳頭狀癌不能排除。于2016年1月行甲狀腺癌根治術+喉返神經探查術+區域淋巴結清掃術。術中冰凍病理示甲狀腺及周圍軟組織中見低分化癌浸潤,組織學形態傾向鱗狀細胞癌,右氣管食管溝組織淋巴結3/6見癌轉移。術后病理示右甲狀腺及周圍纖維組織、橫紋肌中見中分化鱗狀細胞癌浸潤,并累及間質神經束,間質脈管見癌栓;甲狀腺被膜及切緣見癌累及。右氣管食管溝組織淋巴結 4/6 個見癌轉移,間質脈管見癌栓。胸部CT未見異常,PET/CT未提示其余部位惡性腫瘤可能,考慮患者為原發性甲狀腺鱗癌。

術后患者予甲狀腺素片規則治療+甲狀腺手術區域局部放療1個月。術后6個月隨訪PET/CT未見腫瘤復發及轉移。但術后10個月隨訪PET/CT即提示出現肝臟多發占位及肺部多個結節灶,考慮為轉移灶。術后14個月肺部CT提示肺部結節較前增大,行肺穿刺,病理提示:左下肺穿刺轉移性低分化鱗癌。行5個周期靶向藥物治療(PD-1抑制劑200 mg,q2w)和4個周期GP方案化療(吉西他濱1.6 g,d1,8;順鉑40 mg,d1-3),無明顯療效,肺部及肝臟的病灶進一步進展。患者在術后26個月時出現腦轉移并死亡。

原發性甲狀腺鱗癌的流行病學概況原發性甲狀腺鱗狀細胞癌非常罕見,多為個案報道或小樣本的研究。一般認為原發性甲狀腺鱗狀細胞癌發生年齡為50歲以上,男女比例相仿,發病率僅占所有甲狀腺惡性腫瘤的1%左右,進展快,預后差[1-2]。偶有年輕患者,發病年齡僅為26歲[3]。但有日本學者根據尸檢結果,認為其發病率并不低,可占甲狀腺癌的28 .4%,但可能與樣本數較少相關(19/67)[4]。本文患者起病年齡56歲,與文獻報道一致。

甲狀腺鱗狀細胞的可能來源 由于正常甲狀腺組織中不存在鱗狀上皮,因此原發性甲狀腺鱗癌的組織來源至今仍沒有定論,僅為假說:(1)胚胎殘留理論;(2)鱗狀上皮化生學說。胚胎殘留理論認為在胚胎發育過程中,殘留的甲狀舌管的鱗狀上皮組織移行于腺體內,惡變形成鱗狀細胞癌。胚胎發育第4周甲狀腺始基(甲狀舌管)下行,在甲狀軟骨處發育成甲狀腺。胚胎第6周時此管開始退化、消失。若甲狀舌管退化不完全,則殘存的上皮可形成甲狀舌管囊腫。有學者分析了88例患者的甲狀舌管囊腫的組織,發現其中13例的囊壁上皮為鱗狀上皮細胞[5]。依據胚胎殘留理論,那些合并甲狀舌管囊腫的患者更容易發生惡變形成鱗狀細胞癌。但文獻報道中原發性甲狀腺鱗狀細胞癌患者并沒有同時存在甲狀舌管囊腫,似乎并不支持胚胎殘留理論。

鱗狀細胞化生學說認為在甲狀腺炎癥、腺瘤、乳頭狀癌等因素的刺激下,甲狀腺濾泡上皮細胞過度增生,發生鱗狀上皮化生,當鱗狀細胞繼續轉化時,最終可導致鱗狀細胞癌。陳俊等[6]報道了1例乳頭狀癌患者,隨訪時間長達10年,期間經歷多次手術,術后病理結果顯示了從乳頭狀癌到乳頭狀癌伴鱗化,進而發展為鱗癌的過程,其中從乳頭狀癌到鱗化的過程比較漫長,歷時9年,而從鱗化進展到鱗癌則非常迅速,僅僅1年的時間。另有文獻報道乳頭狀癌、濾泡狀癌可合并存在鱗狀細胞化生及鱗狀細胞癌[7-10]。甲狀腺鱗癌患者可有長期甲亢和甲狀腺腫大的病史[11-13],病理顯示腫瘤局部有鱗狀上皮化生,提示良性的甲狀腺病變也有可能引起鱗狀上皮化生。Wiseman 等[14]發現在基因水平,甲狀腺腫瘤細胞可以發生轉變,例如乳頭狀癌細胞可以向未分化癌細胞轉變。這些證據都傾向于支持鱗狀細胞化生學說。

甲狀腺鱗癌的診治和生存因素分析 臨床癥狀常表現為頸部腫塊、聲音嘶啞和呼吸困難。腫塊生長快,局部浸潤生長為主,易侵犯臨近組織及發生局部淋巴結轉移。極少數為局部腫塊不明顯但已經發生遠處轉移,患者就診時往往已是晚期,而臨床上常用的細針穿刺檢查常常有漏診。本文患者起病時已經出現聲音嘶啞,細針穿刺傾向于乳頭狀癌,手術病理明確為甲狀腺鱗癌伴淋巴結轉移、間質脈管癌栓,因此,甲狀腺鱗癌的早期診斷非常困難。

原發性甲狀腺鱗癌需要與繼發性甲狀腺鱗癌相鑒別。除了CT、PET/CT等影像學手段,PAX8 有助于原發性甲狀腺鱗癌的診斷[15]。

甲狀腺鱗癌患者預后差,最初報道的生存期很短,一般小于1年,但隨著臨床醫師對此病不斷深入了解,甲狀腺鱗癌患者的健康生存期和總生存期有所改善。早期手術且能完整切除腫瘤被認為是影響預后的最重要的因素[16-20]。郭慶忠等[16]報道了4例進行手術的患者,其中僅1例患者因腫瘤切除較完整而存活了1.5年,其余3例均在短期內死亡。張詮等[17]報道的8例患者中,有1例患者因能進行腫瘤的完整切除而成功存活14年。石嵐等[18]總結分析了國內30余年共104例患者,其中5例存活超過5年的患者僅進行了手術完整切除腫瘤,均未進行放化療。Cho 等[19]檢索文獻并結合其收集的5個臨床案例(共89例患者)進行分析后認為雖然甲狀腺鱗狀細胞癌的預后差,中位生存期僅為9個月,但若能早期手術完全切除腫瘤,則生存率可明顯增高;且在多變量分析中,腫瘤完全切除是唯一重要的預后因素。Au等[20]根據美國國立癌癥中心1973年至2012年登記的199名患者資料進行統計分析后同樣發現手術切除是患者總體生存的預后影響因素。

雖然普遍認為甲狀腺鱗癌對放化療不敏感,但也有越來越多的文獻肯定術后放療的作用。史業輝等[21]認為手術切除和術后放療聯合治療可顯著延長患者的生存期。有報道1例患者進行術后放療后,隨訪14個月腫瘤未出現復發轉移[11]。有患者獲益更多,術后放療后存活5年,且狀態良好[22]。無法手術的患者也有可能從放化療中獲益。有學者報道1例患者因腫瘤包繞左側頸總動脈而不適合手術,采用順鉑為主的同步放化療治療,并如期完成47天的治療,療效明顯:3個月第一次CT掃描即顯示腫塊明顯縮小(從7 cm到3.1 cm),完成治療2年無病生存[23]。雖然本文患者手術切緣有癌組織累及、存在淋巴結轉移、間質脈管癌栓,但患者仍能夠無瘤生存半年,最終存活了2年,證明術后的放療和化療對于延長患者的生命還是有積極的作用。

其他療法有待進一步驗證。有學者報道應用手術和術后植入125I 粒子治療1例原發性甲狀腺鱗癌伴淋巴結轉移的患者,存活2年[24]。

綜上所述,甲狀腺鱗癌雖然罕見,但逐漸被臨床工作者所熟悉。由于早期診斷、早期治療對于患者的生存質量和生存時間具有決定性的作用,臨床工作的重點應放在早期診斷上。鑒于甲狀腺良性腫瘤長期刺激也有可能導致細胞鱗狀化生和癌變,對于甲狀腺良性腫瘤的隨訪和處理應該更積極。治療上首選手術,可適當輔以放化療進一步延長患者的生命,提高生活質量。