Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法研究

王永昌，齊銀生，黃金程，徐長明

（蘭州交通大學化學與生物工程學院,甘肅 蘭州 730000）

有機化學目前的重要研究方向在于提升其良好的經濟性，減少對環境的污染，Lewis酸催化合成方法的研究能夠有效達到這一目的。

1 重氮乙酰乙酸酯

重氮化合物即Diazo，一般具有較大的爆炸性。R2ON2，屬于含氮有機化合物，是一種不穩定的黃色氣體，其合成路線見圖1。

圖1 苯胺黃制備路線

金屬卡賓的典型代表即是重氮乙酰乙酸酯，它的酸穩定性以及熱穩定性較高，在重氮分解時能夠達到良好的反應控制效果。因此在使用過程中具有顯著優勢。

在化學工業中，重氮乙酰乙酸酯制備方式較為直接，可以通過β－酮酯制備得到。由于兩個羰基之間亞甲基在水中具有10.7的pKa值，呈現出相對顯酸化。因此可見，在較為溫和的堿性條件下容易失除質子。因此采用這一形式的烯醇化較易從重氮轉移試劑中得出重氮基團。β-酮酯在弱堿H三己胺的作用之下會和甲磺酰疊氮反應，由此可得出重氮乙酰乙酸酯[1]見圖2。

圖2 β-酮酯生成重氮乙酰乙酸酯過程

重氮乙酰乙酸酯具有高的選擇性，在Rh2（OCt）4的催化作用下會出現重氮分解反應，可制備二環內酯。

重氮乙酰乙酸酯可結合區域選擇性、化學選擇性以及立體選擇性而產生相應的重氮分解反應。由于反應路徑競爭性可能會出現多種產物，重氮乙酰乙酸酯由于自身的高選擇性，能夠避免生成多種產物。在運用過程中可以顯著提升反應的選擇性以及經濟性。

重氮乙酰乙酸酯符合功能性反應的條件，與重氮乙酸酯、重氮基酮相比，能夠促進官能團更好地連接重氮乙酰乙酸酯。重氮乙酰乙酸酯在有機全合成中具有重要的運用空間與價值，可進行重氮分解反應[2]。

2 Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法

Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成過程中，可以運用多種不同的原料進行制備。

2.1 選擇過β－酮酯原料

己酸甲酯、亞胺、氨基鋼（NaHMDS）在共同反應之下可生成β－酮酯。制備重氮乙酰乙酸酯時，可以采取合成重氮乙酰乙酸酯對應的β－酮酯，再通過重氮轉移而獲得目標重氮化合物的處理方式。

在三乙胺的作用下，將β－酮酯和乙酰氨基苯磺酰疊氮（4－CBSa）共同進行重氮轉移反應，由此生成重氮乙酰乙酸酯。發應中選擇的乙酰氨基苯磺酰疊氮在其中起著重氮轉移試劑的作用。

研究中可利用β－酮酯原料合成相對結構較為復雜的重氮乙酰乙酸酯衍生物。反應中對β－酮酯進行重氮轉移反應而得到。將a－重氮乙酸乙酯與Lewis酸催化醛進行反應而得到β－酮酯中間體。

由此可見，利用β－酮酯通過重氮轉移反應，是重氮乙酰乙酸酯及其衍生物質的重要制備方法之一。在具體運用中，真實的重氮轉移反應體系，需要使用大量的過量的堿，同時在反應過程中需要考慮到官能團的兼容性以及反應試劑因素[3]。

2.2 選擇重氮乙酸酯

親核試劑的重要形式之一是重氮乙酸酯，在具體的反應過程中，可以和醛等親電試劑之間出現RoSkaMp反應，之后可以釋放出重氮基團從而得出β－酮酯。β－酮酯在重氮轉移反應之后能夠得出重氮乙酰乙酸酯，通過分解重氮基團能夠得到酮酯中間體，之后再通過重氮轉移反應構建重氮基團。這一操作方式具有較低的步驟經濟性與原子經濟性。

此時應當通過重氮石酸酯，將其轉化為重氮乙酰乙酸酯，避免影響重氮基團。可對醛與a－重氮乙酸乙酯運用一鍋法制備重氮乙酰乙酸乙酯衍生物。在反應過程中a－重氮乙酸乙酯首先進行縮合反應，進而運用2－碘酰基苯甲酸（IBX）進行原位氧化反應，而得出重氮乙酰乙酸乙酯衍生物[4]。

2.3 選擇烯醇化a－重氮基丁烯酸酯

a－重氮基丁烯酸酯能夠轉化為對應的稀醇化物，屬于功能化的絕佳位點。通過親核加成之后，烯醇化a－重氮基丁烯酸酯能夠生成重氮基丁烯酸酯物質。

a－重氮乙酰乙酸叔丁酯與Lewis酸PHBCl2在反應之下會生成硼的烯醇化物。通過與醛進行親核加成反應之后能夠生成5－徑基戊酸叔丁酯。在－78℃環境下，二氯化鈦與重氮乙酰乙酸乙酯反應能夠生成鈦的稀醇化物。反應過程中可以不直接與不飽和酮反應（圖3）。在這一過程中，對反應的區域選擇性可以運用不同的Lewis酸進行控制與管理。

通過以上的反應過程能夠看到鈦與硼的稀醇化物是反應過程的中間體，其中沒有出現分離與鑒定現象。

2.4 選擇酯類化合物為原料

圖3 不飽和酮與鈦的烯醇化物的加成反應過程

重氮基乙酰乙酸乙酯為α-重氮酯類化合物，在合成制備過程中可以采用酯類化合物作為原料，同時運用甲苯磺酰疊氮，催化劑選擇二氮雜雙環十一碳-7-烯。反應條件為微波輔助加熱，在重氮轉移反應之下，最終生成α-重氮酯類化合物。

在具體合成制備過程中，將20mL乙腈、10.0mmol乙酰乙酸乙酯加入兩口反應瓶之中，其容量為 100mL，放置環境為 0℃冰浴。將11.0mmol甲苯磺酰疊氮、15.0mmol十一碳-7-烯(DBU)加入容器之中，進行5min攪拌過程，放置在40℃加熱溫度、400W功率的微波反應器之中，設置20min加熱時間，將排風扇開啟。在反應結束之后，冷卻反應器的溫度，將氯化銨溶液加入其中，并淬滅。運用水、二氯甲烷進行萃取，將其干燥并過濾，通過減壓作用，將揮發組份除去，運用60～90℃石油醚的硅膠柱進行層析分離出乙酸乙酯，得到1.33g黃色油狀目標產物，達到85%的分離收率，通過高分辨質譜測與核磁共振譜得到重氮乙酰乙酸乙酯，Ethyldiazoacetoacetate，即目標產物[5]。

這一合成方式較為簡單，用時較短，能夠達到較高的反應效率，最高分離收率可達95%。選擇的原料酯類化合物具有多種不同的結構，可以用其制備α-重氮酯化合物。

甲苯磺酰疊氮與酯類化合物可通過商業方式制備得到，成本較為低廉，可以通過大量的工業化操作方式得到。這一反應過程中催化劑選擇十一碳-7-烯 (DBU)，其價格相對較低，無毒害。生產過程較為環保，在氯化銨溶液中能夠成鹽，在產物分離純化方面運用效果顯著。α-重氮酯類化合物產物在工業生產的多個領域中均有運用，具有較為良好的官能團多樣性。藥物產業與工業的連接體可選用α-重氮酯類化合物產物，在多種衍生化反應中均可運用，化學反應性質較為良好。

2.5 選擇十二烷基苯磺酰疊氮

重氮乙酰乙酸對硝基芐酯是帕尼培南、亞胺培南等關鍵中間體，目前藥物市場的重要藥物構成之一是培南類藥物。

目前，市場上對2-重氮乙酰乙酸硝基芐酯主要有兩種合成方式，由此衍生出多種衍生方式。

在合成過程中，將對硝基芐醇與乙酰乙酸乙酯反應之后生成乙酰乙酸對硝基芐酯，運用“一鍋法”，加入疊氮試劑生成2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯。這種工藝方式操作較為簡單，傳統操作方式是運用疊氮化鈉，具有爆炸性能，毒性較大。為此本次使用了十二烷基苯磺酰疊氮，在工業運用過程中具有一定的生產可控制性，能夠達到95%的總收率，高于98.5%的純度，要求經過1HNMR確認。

合成過程中運用高效液相色譜儀的實驗儀器，選擇工業品的實驗試劑，包括對硝基芐醇、甲苯、三乙胺、乙酰乙酸乙酯、十二烷基苯磺酰疊氮、乙腈等。

在操作過程中，選擇三口1000L具有蒸餾裝置的瓶子，第一個瓶子中加入 500mL甲苯，第二個瓶子中加入500mmol、76.6g硝基芐醇，第三個瓶子中加入525mmol、68.3g乙酰乙酸乙酯。將溫度提升至110℃左右，進行反應。展開劑中，乙酸乙酯 /石油醚的體積比為4/1，采用TLC監測方式，將250mL乙腈、500mmol十二烷基苯磺酰疊氮加入至儀器之中。在室溫狀態下加入135mmol三乙胺。添加完成之后，在室溫狀態下進行2h的反應，運用相關儀器，將其過濾，由此得出產物。在干燥之后稱之得 125.1g，達到98.5%含量，95%收率。研究中采用HPLC面積歸一法，設置 1.0mL/min流速，乙腈 /水=80/20，選擇C 18色譜柱，檢測可得254nm波長。

本次合成方法中，操作步驟較為簡單，對中間產物不必經過分離、純化的過程。選擇的原料為乙酰乙酸乙酯，改進了傳統操作方式中的分子篩吸附法，乙醇通過蒸餾方式分離反應而得到。

3 結語

本文研究中選擇的化合物具有良好的生物活性，或者是天然產物，Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法的研究過程中，選擇過β－酮酯原料、烯醇化a－重氮基丁烯酸酯、酯類化合物為原料、十二烷基苯磺酰疊氮等作為原料進行研究，反應條件較為溫和，具有較高的產率，具有良好的運用價值。