基于專利分析的骨組織工程支架技術趨勢

張蘊偉，丁漢升，金春林，張 勘2，牛玉宏

在全球化與知識經濟時代，專利已成為競爭利器，專利分析應運而生[1]。專利分析是對專利文獻中的專利信息進行收集、篩選、鑒定、整理，并通過深度挖掘與縝密剖析，形成具有總攬全局及預測功能的、有較高價值的競爭情報的過程[2]。專利文獻是對現有技術全面、系統、連續的通報，具有易得、完整、準確、時間序列長等特點,因此成為技術預測的有效工具和手段[3]。專利情報分析有助于掌握技術研發的歷史起源、當前狀況和未來趨勢，為技術創新活動進行科學合理的定位，是指導相關部門進行專利戰略布局和專利技術研發的有效手段之一，為提升自主創新能力、優化實施效果、增強競爭優勢提供重要的方向引導與決策輔助[4]。

骨科是臨床醫學的重要學科，也是專利密集的學科之一。近年來，骨組織工程支架逐步取代骨移植物，成為臨床上治療骨質缺損的重要材料，在實際應用中取得了良好的效果。

鑒于骨組織工程支架在臨床上有較好的應用前景，本文分析骨組織工程支架領域的專利現狀、技術趨勢和幾種材料的應用情況，為未來該領域的發展提出綜合性預測。

1 研究對象與方法

1.1 分析對象

本文采用智慧芽數據庫作為數據來源。智慧芽數據庫為專業專利檢索和分析數據庫，收錄了美國、歐洲、世界知識產權組織、中國、日本、韓國、挪威和全球法律專利數據庫，并每周更新數據，資料較為齊全。在智慧芽數據庫中檢索關于骨組織工程支架相關技術的專利作為分析對象，檢索日期截至2018年9月12日。

1.2 分析方法

在數據庫中檢索標題/摘要/權利要求中包含“bone tissue engineering scaffold”字段，或標題/摘要中包含“bone tissue scaffold material”字段的專利，共檢得國內外專利2 718項。通過人工篩查去除不符合本文要求的591項，將剩余的2 127項納入研究。分析我國專利時在上述檢索式的基礎上限定地區為“中國”。通過數據統計進行專利發展和技術趨勢分析，隨后手動標引所有專利涉及的材料，進行各種材料的應用分析。從現狀、公開趨勢、法律事件等角度對全球和中國骨組織工程支架專利進行總體分析，從技術發展趨勢對專利進行技術層面的分析，通過材料分析描述各種材料的應用情況和發展趨勢。

2 結果與分析

2.1 骨組織工程支架專利總體分析

2.1.1 全球專利總體現狀分析

截至2018年9月12日，共檢索到骨組織工程支架全球專利申請2 127項，有效專利797項，有效比例為37.5%。在檢索到的2 127項專利申請中，發明申請1 604項，授權發明專利518項，實用新型專利4項，外觀設計專利1項。

2.1.1.1 全球專利公開年度趨勢分析

將2 127項申請專利按公開年統計，列出排名前5位的國家(美國、中國、英國、法國和韓國)骨組織工程支架全球專利年度公開量(表1)。該領域專利于1998年開始公開，在2009年之前的年公開量基本處于上升趨勢，2013年公開量達到最高(118項)，2017年該領域專利公開量有所下降(70項)，說明該領域仍具有一定的研究熱度。

表1 骨組織工程支架全球專利年度公開量(/項)

骨組織工程支架領域發明人主要來自美國、中國、英國，近20年累積申請專利數量分別為726項、256項和107項，可見美國在該領域專利申請量優勢明顯。中國專利申請量占前3位國家申請總量的23.5%，專利公開在2013年達到最高值，為45項；除了2012-2015年外，其余年份的公開量都在20項以下。英國的公開高峰出現在2009年(17項)，早于中國，但最高值數量遠低于中國(45項)。

2.1.1.2 全球專利技術來源分析

全球骨組織工程支架申請(專利權)人排名情況見表2。排名前5的申請人中前4位均是美國的公司或高校科研院所，說明美國在該領域研發實力雄厚，具有絕對的競爭優勢。Tepha公司的領先地位尤其明顯，其申請量約占到美國申請總量的14.3%。

表2 全球骨組織工程支架申請(專利權)人排名

2.1.1.3 法律事件

在797項有效專利中有175項發生了法律事件。其中權利轉移155項，占比19.4%；異議6項，占比0.8%；許可10項，占比1.3%；復審4項，占比0.5%；涉及訴訟的專利6項，占比0.8%。可見，該領域權利轉移發生率較高，其余法律事件發生率很低，說明骨組織工程支架市場應用性較強，訴訟風險不高。

另外對155項權利轉移的專利進行分析，發現IsoTis B.V.公司申請的專利轉化數量最高，為4項；其次為MilleniumBiologix公司，轉化量為3項；再次為KCI Licensing公司、Metabolix公司和Tepha公司，轉化量均為2項。

2.1.2 國內專利總體現狀分析

申請人國家為“中國”的專利共257項，有效專利量為100項，均為發明專利，有效比38.9%。中國在該領域的申請始于2001年，專利年公開量大多在20項以下，2013年達到峰值，為45項。在257項專利中有23項發生了法律事件，其中權利轉移19項，占比7.4%；許可4項，占比1.6%，沒有發生過異議、復審和訴訟。

上海、廣東和北京在該領域的專利申請量位于國內前三，分別為34項、27項和23項，占我國總申請量的13.2%、10.5%和8.9%。此外，浙江、山東、重慶等省市的專利申請量也較高。

2.1.3 全球和中國專利權人分布對比

全球和中國專利申請人分布情況見表3。從表3可見高校和公司是該領域專利的主要來源。我國高校在該領域的申請比例顯著高于全球水平，而我國公司在該領域的申請比例顯著低于全球水平，說明我國在該領域的研發主要依靠高校、研究機構、醫療機構等科研單位，公司的研究實力較薄弱，這可能導致研發和生產的脫節。

表3 全球和中國骨組織工程支架專利申請人分布對比

2.2 骨組織工程支架技術趨勢分析

2.2.1 全球骨組織工程支架技術趨勢

專利作為技術研發最重要的成果表現形式，其申請趨勢可以反映技術的發展歷程和生命周期。從表4可以看出，骨組織工程支架領域專利申請始于1989年，但1989-1997年處于技術空白期；1998-2002年，專利申請單位數量和專利數量均在上升，處于技術萌芽期；2000-2002年，上述兩項數量發生激增，說明該技術進入了技術成長期；2002-2012年，專利申請單位數和專利數量均處于較高水平，其間專利申請量雖有過下降，但基本上維持在每年120項以上，處于技術成熟期；2012年之后，專利申請單位數和專利數量有波動，雖有下降趨勢，但可能是專利從申請到授權存在滯后期導致的。

表4 全球骨組織工程支架技術發展情況

注：數據庫最多可顯示100個申請(專利權)人

2.2.2 中國骨組織工程支架技術趨勢

中國在該領域的申請較晚，2001年起步后發展較緩慢，直到2004年之后出現快速增長，并于2013年達到頂峰(34件)，隨后申請量出現下降(表5)。2015年后有又增長趨勢，但數量較少，可能是專利從申請到授權存在滯后期所導致。與全球技術發展趨勢對比可發現，中國技術成長期跨度較長，沒有出現明顯的技術成熟期，這可能與我國在該領域起步較晚有關。

2.3 骨組織工程支架材料發展分析

2.3.1 全球骨組織工程支架材料發展趨勢

本文將支架材料分為天然有機高分子材料、無機材料、人工合成有機材料、復合材料和天然骨5類。由表6可以發現，無機材料和天然有機高分子材料應用4年后，占比快速趨于穩定，基本維持在20%-30%；人工合成有機材料的比例先下降，于2005年后趨于穩定；復合材料的研究起步晚于上述4種材料，但經歷了先上升，2009年以后再趨于穩定的過程。因此，人工合成有機材料的下降可能是由于復合材料的興起。就目前來看，雖然人工合成有機材料仍然是應用最廣泛的，但以后可能會被復合材料反超和替代。

表5 中國骨組織工程支架技術發展情況

2.3.2 幾種重要的骨組織工程支架材料分析

選取骨支架應用較為普遍的幾種材料，通過專利文獻聚類分析方法分析其近年來研究和應用的變化趨勢。

在天然有機高分子材料中選取膠原蛋白(collagen)和殼聚糖(chitosan，CS)，在無機材料中選取羥基磷灰石(HA)和磷酸三鈣(TCP)，在人工合成有機材料中選取聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)及其共聚物(PLGA)，在復合材料中選取羥基磷灰石與殼聚糖復合、羥基磷灰石與膠原蛋白復合。通過表7可以看出，無機材料的發展起步最早，其次是天然有機高分子材料，復合材料的起步較晚，但后期復合材料(羥基磷灰石與殼聚糖復合、羥基磷灰石與膠原復合)有逐步取代磷酸鈣等材料的趨勢；膠原蛋白和磷酸鈣分別為早期應用最廣泛的兩種材料，尤其是膠原蛋白材料一直保持著顯著的領先趨勢；后期磷酸鈣的發展有明顯下降，PLGA系列的應用趨勢較為平穩，但總體研究數量偏低；膠原蛋白的應用高于殼聚糖，磷酸鈣的應用高于羥基磷灰石，羥基磷灰石-膠原蛋白復合材料的應用量略多于羥基磷灰石-殼聚糖復合材料。

表6 全球骨組織工程支架材料占比情況

表7 7種骨組織工程支架材料占比趨勢變化

3 結論與討論

專利情報分析有助于掌握技術分布態勢，因此本文從專利情報角度分析了目前臨床應用廣泛的骨組織工程支架的專利現狀、技術趨勢和材料應用情況，旨在為該領域的發展提出綜合性預測，為相關機構制定發展方向提供借鑒。通過分析可得出以下結論：骨支架經歷了約20年的發展歷程，近年來專利公開量維持在較高水平，表明該領域目前在國內外擁有一定的研究熱度；美國在該領域的研究具有絕對優勢，尤其是公司研發實力雄厚，單Tepha一個公司就達到了全球申請量的5%；我國的研發主要依靠高校或科研單位，公司的研究實力較薄弱，且專利轉化率較低；國際專利有較為明顯的技術成熟期，而我國專利的技術成長期跨度較長，未出現明顯的成熟期；隨著骨支架研究的發展，支架材料從單一化走向多元化，復合材料發展迅猛，有逐步替代應用廣泛的人工合成有機材料的趨勢。

分析可知，骨支架自應用20年來，一直熱度不減，很大程度上是由于其彌補了自體骨移植治療骨缺損的缺陷和限制，在臨床上有較好的前景[5]。因此，針對我國企業研發能力薄弱、轉化率低的問題，未來應加大技術研發的投入，提升企業的自主研發能力，強化科研機構、高校與企業之間的合作交流，增進優勢互補，使理論研究能更好地在市場上應用。從骨支架研發主力對比來看，我國與美國有較大的差異。吳志強等對上海授權專利的分布特征進行分析時發現，企業集中度低的現象體現了其創新力不足[6]。此外，國內很多企業僅擁有一些技術含量較低的實用新型專利或外觀設計專利，醫藥企業習慣仿制他國藥品等因素也導致了企業專利轉化率低，這可能與我國企業缺乏研發技術和專利專業管理隊伍人才有關[7]。因此，我國未來可以著重培養一些具備核心競爭力的企業，加快骨支架發展進程。我國骨支架技術未出現明顯成熟期的情況，可能是由于我國相關研究起步較晚，而且國內缺乏在該領域具備較強優勢的企業或科研機構，導致骨支架經歷緩慢的成長期之后還未出現明顯的成熟期。

骨組織工程學研究最早是由Nakahava于1992年開展的[8]，新型材料雙向磷酸鈣陶瓷制作的骨支架也率先在美國、日本和歐洲等國家廣泛應用[9]。對于復合材料支架取代傳統材料的趨勢，冷一[10]等認為，天然骨本身就是包括無機基質及混合有機成分的一種復合材料，因此由多種材料組成的復合支架符合未來發展趨勢；也有學者認為未來該領域應是向著結構復合化和功能復合化的方向發展[11]。因此,相關企業和科研機構可以順應該趨勢，結合自身的研究優勢，深入研究復合材料的應用，豐富骨支架功能，使其能夠在臨床上更好地應用。