口服固體制劑的工藝研發(fā)方法應(yīng)用初探

吳玉珠

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

1 口服固體制劑的總體研究思路

以風(fēng)險分析為基礎(chǔ)，明確研究目的，并依據(jù)變更內(nèi)容對研究計劃、內(nèi)容進(jìn)行合理設(shè)置，對研究目標(biāo)的可行性及合理性通過實驗研究進(jìn)行驗證。在對研究計劃進(jìn)行制定時，應(yīng)該對口服固體制劑工藝的特殊性進(jìn)行充分了解，因為不同劑型的研究數(shù)據(jù)也存在著較大差別，因此在對處方供給進(jìn)行研究外，還需要對質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善。

2 對藥物處方工藝的研究驗證

2.1 處方的篩選與研究

對處方的篩選需要與工藝特點、原制劑說明書以及質(zhì)控指標(biāo)等方面實施對比研究，對研究數(shù)據(jù)利用處方進(jìn)行篩選[1]。同時對產(chǎn)品活性成分性質(zhì)進(jìn)行了解，在選擇輔料時，應(yīng)該對新增輔料的合理性進(jìn)行重點關(guān)注，對其相容性將相關(guān)文獻(xiàn)及原研品的處方信息作為參考進(jìn)行了解。同時還需要結(jié)合穩(wěn)定性考察，對輔料選擇的合理性進(jìn)行輔佐驗證。

2.2 工藝研究

工藝研究的主要目的就是通過確定工藝研究的關(guān)鍵步驟、參數(shù)，從而對工藝工程實施更好的控制，以便為后續(xù)驗證工藝工作奠定基礎(chǔ)。生產(chǎn)工藝變更時，需要將變更內(nèi)容作為研究重點，變更內(nèi)容中包括生產(chǎn)工藝整體進(jìn)行研究、變更。處方變更的同時有可能會發(fā)生工藝調(diào)整，還需要提供研究數(shù)據(jù)。另外還需要合理設(shè)置固體口服制劑工藝研究的考察指標(biāo)，將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)作為考察標(biāo)準(zhǔn)的同時，還需要對中間控制指標(biāo)結(jié)合制劑特點進(jìn)行設(shè)置[2]。

2.3 工藝的驗證

工藝驗證就是對工藝從設(shè)計至生產(chǎn)全過程中的生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集評估，并將收集的數(shù)據(jù)作為工藝可以生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的科學(xué)依據(jù)。從全面評價來說，所提供的驗證報告及方案需要具備完整性。例如批號、批量、工藝條件及關(guān)鍵步驟、參數(shù)、工藝參數(shù)的可接受范圍、抽樣檢測方法及計劃。

3 項目研發(fā)前期準(zhǔn)備

3.1 產(chǎn)品信息調(diào)研

在立項報告的基礎(chǔ)上，對知識產(chǎn)權(quán)進(jìn)行更新檢索，確認(rèn)不存在侵權(quán)的可能。然后針對處方工藝設(shè)計、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等進(jìn)行深入的文獻(xiàn)檢索，有條件的需獲取進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者國內(nèi)注冊標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 制訂實驗方案

制訂詳細(xì)的制劑實驗方案和分析實驗方案，列明項目參加人員、項目協(xié)助部門及相關(guān)人員的具體工作內(nèi)容和介入時間點。

3.3 參比制劑的采購

（1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；（2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品(如在ICH成員國即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品)。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，優(yōu)先采用進(jìn)口品。（3）如果無法獲得符合上述要求的參比制劑，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量[3]。

3.4 色譜柱及對照品采購

在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.5 輔料采購

根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后索取不同廠家的贈送小樣，經(jīng)過預(yù)實驗對比后，采購質(zhì)量較好的輔料(生產(chǎn)部門已有的輔料可直接申請領(lǐng)用，新采購的輔料需對方提供輔料廠家資質(zhì)、輔料注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件)。

3.6 包材的采購

在參比制劑購買或者獲得準(zhǔn)確的文獻(xiàn)信息后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，采購相應(yīng)的包材(生產(chǎn)部門已有的包材可以直接申請領(lǐng)用，新采購的包材需對方提供包材廠家資質(zhì)、包材注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件)。

4 口服固體制劑的工藝研發(fā)方法研究

4.1 原輔料確定

在對原料與輔料的相容性進(jìn)行檢測的時候，要充分的利用有限的調(diào)研信息，保證所選用的原料穩(wěn)定，一般來說輔料的各種質(zhì)沒有太多的要求。當(dāng)原研藥的處方可以利用一系列手段查找的時候，而生產(chǎn)、實驗所選的輔料與原研藥的處方、型號、廠家完全一致的話，可以完全略檢驗原料與輔料的相容性這一步環(huán)：如果所使用的輔料與原研藥的處方不完全一致的話，或是在原輔料的基礎(chǔ)上又活加了其他的輔料，那么原料與輔料的相容性不可略。當(dāng)然，有時候為了試驗簡單也可以采用輔料相容性試驗。具體的操作步驟可以是以藥物穩(wěn)定性為指導(dǎo)。

4.2 原料與輔料的相容性

取少量混合品于高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下確定武劑的穩(wěn)定性，在不同搭配時間短對藥物的性狀等進(jìn)行分析，判斷藥劑有無發(fā)生變化。當(dāng)然，如果有條件的活，可以將原、輔料分離，分別作平行對照實驗，判斷藥物性狀發(fā)生變化的根本的原因。如果在進(jìn)行制劑實驗之前，我們對原料的相關(guān)性完全不了解，或是通過相關(guān)資料查證得出原料穩(wěn)定性較差等結(jié)論，即便是說用的配比及原輔料與原處方相同，那么原輔料容性的檢也不能略。因為所選用的生產(chǎn)廠家無法保證一致，細(xì)微的配比不同也會導(dǎo)致形狀等的差異。

4.3 處方篩選

此過程建立在完成了試驗原料與輔料的相容性的檢測之后，此時己經(jīng)對藥剤的性狀等有了一定的了解。首先，參照相關(guān)的資料，如《藥用輔料大全》等，以常規(guī)的輔料用量及工藝制成處方藥劑，依照口服固體制劑的硬度、脆度以及水分含量等基本性能為初步選擇藥物的依據(jù)，選擇與原處方匹配的藥劑組合。其次，對所選擇出來的幾種性能與原處方相同的樣方進(jìn)行測定，利用實驗制配制出介質(zhì)溶出曲線的測定，在與原輔料性狀対比的基礎(chǔ)上找到差距，分析差異的原因，并利用調(diào)節(jié)原輔料用量的方法讓溶出曲線與原處方一致。最后，利用諸如制粒轉(zhuǎn)速、干溫度等試樣的關(guān)鍵工參數(shù)確定生產(chǎn)的工藝[4]。

4.4 對生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗

在擬定處方工藝的基礎(chǔ)上打大生產(chǎn)，制造1至3批生產(chǎn)規(guī)模樣品：其次，嚴(yán)格按照國家相關(guān)的樣品檢驗原則對大生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行檢測，在保證產(chǎn)品質(zhì)量、性狀合格的基礎(chǔ)上，保證產(chǎn)品配比與參比制剤各種形狀一致，則可確定所應(yīng)用的處方工藝正確，否則應(yīng)該對處方工藝進(jìn)行重新的篩選，以保證與生產(chǎn)的要求等相匹配[5]。

4.5 對影響藥物形狀的諸多因素進(jìn)行分析

以藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)為分析的原則，利用制備的樣品劑與原研產(chǎn)品進(jìn)行對比，研究影響因素。除非產(chǎn)品的所有性質(zhì)都與原研藥相似，否則需要對所應(yīng)用的處方工進(jìn)行再次選擇。值得一提的是在進(jìn)行影響因素分析的時候應(yīng)該保證藥劑裸露，以確保包材的使用不會對藥劑的形狀產(chǎn)生不利的影響。

5 質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(原料藥標(biāo)準(zhǔn)、原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn))對具體劑型的要求以及預(yù)試驗的結(jié)果，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案[6]。對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法；如果國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載，應(yīng)查找文獻(xiàn)并結(jié)合試驗摸索合適的檢測方法；對于有多種檢測方法并存的情況，應(yīng)通過初步的對比試驗來確定方法。

例如：有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，如果能獲取雜質(zhì)對照品，則用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性，要求有效檢出、分離度、系統(tǒng)適用性等符合要求。如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強(qiáng)制降解試驗，來初步判定檢測方法的可行性，要求降解雜質(zhì)的有效檢出、系統(tǒng)適用性等符合要求[7]。

6 結(jié)語

在我國制藥生產(chǎn)企業(yè)當(dāng)中，固體制劑是非常普遍的劑型，生活之中常用的固體制劑類型主要有散劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑等等。因此，固體制劑工藝研發(fā)方法設(shè)計非常重要，但從實際情況來看，部分企業(yè)由于不夠熟悉了解醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)模式，導(dǎo)致固體制劑工藝研發(fā)方法設(shè)計滿足不了實際生產(chǎn)需求，從而限制了企業(yè)的口服固體制劑生產(chǎn)。為了能提高口服固體制劑生產(chǎn)的效率，必須從基礎(chǔ)環(huán)節(jié)研究出合理的工藝方法，才能促進(jìn)口服固體制劑生產(chǎn)的高效性。