細胞色素P450MspI位點多態性與口腔癌易感性關系的Meta分析

孫恒祥 徐基亮 孫曉功

230601合肥 安徽醫科大學第二附屬醫院口腔科(徐基亮)

口腔癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，位居全身惡性腫瘤的第6位［1］。具體發生機制尚不清楚，但目前比較一致的看法是，口腔癌的發生是環境和遺傳等多因素相互作用的結果。基因的多態性可能會導致個體發生口腔癌易感性的差異。細胞色素P450(CYP1A1)基因位于人類第15號染色體長臂，全長5810個堿基對。該基因編碼的芳烴羥化酶參與苯并(a)芘和其他多環芳烴類化合物的活化代謝。此酶可被苯并(a)芘等多環芳烴類化合物誘導，但無論是誘導前還是誘導后，不同基因型的CYP1A1，其酶活性也不相同，酶活性的不同可能導致了個體口腔癌易感性的差異［2］。1998年，Matthias等［3］首次在德國高加索人群中開展病例對照研究，探討細胞色素P450MspI位點多態性與口腔癌易感性的關系。到目前為止，已有多篇關于兩者相互關系的文章發表，但研究結果缺乏一致性，本文擬用Meta分析的方法對以往研究結果進行綜合定量評價，進一步探討細胞色素P450MspI位點多態性與口腔癌易感性的關系。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索Pubmed，中國期刊網全文數據庫(CNKI)，維普科技期刊全文數據庫(VIP)，Science-Direct等數據庫，搜集有關CYP1A1MspI多態性與口腔癌易感性關系的文獻。中文關鍵詞:口腔癌、口腔鱗癌、口腔鱗狀細胞癌、細胞色素P4501A1、多態性;英文檢索詞:CYP4501A1、CYP1A1、Oral cancer、OSCC、Oral squamous cell carcinoma、MspI、Polymorphism。中、英文語言，檢索時間不限。

1.2 納入和排除標準 納入標準:①研究內容為CYP1A1基因多態性與口腔癌的關系;②病例對照研究;③原始數據完整，有基因型分布資料，或可通過相關數據推導出;④文獻重復或重疊時，納入最新發表的。排除標準:數據資料不完整，重復發表，非病例對照研究及動物研究。

1.3 數據提取 兩位研究員獨立篩選評價文獻和提取數據，出現分歧時相互討論解決。數據信息包括:第一作者，發表時間，對照組研究對象來源，種族分布，基因型分布，是否滿足HWE(Hardy-Weinberg)平衡等。

1.4 統計學方法 采用STATA 11.0軟件對提取的相關數據進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)及其95%可信區間(95%CI)作為統計分析效應量。依據χ2檢驗和P值來分析各研究間異質性，若P＞0.05，說明各研究間同質，使用固定效應模型;若P≤0.05，說明各研究間存在異質性，使用隨機效應模型。并根據種族和對照組研究對象來源進行亞組分析，繪出森林圖，并進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 納入文獻特征 篩選后最終納入14篇［1－14］文獻，13篇英文［1－13］1篇中文［14］，累計 1914例口腔癌患者和2610例健康對照，其中2個研究來自高加索［3，7］，3個研究來自混合人群［8，11，13］，其余均來自亞洲［1，2，4－6，9，10，12，14］。6個研究不滿足 Hardy － Weinberg平衡［1，6，9，10，12，13］。見表 1。

2.2 Meta分析結果 總人群中，m1/m1基因型的人群患口腔癌的風險比值是m2/m2基因型的0.43倍(OR=0.43，95%CI:0.28～0.68)，是 m1/m2+m2/m2基因型的 0.66倍(OR=0.66，95%CI:0.50～0.88)，同時m1/m1+m1/m2基因型人群患口腔癌的風險比值是 m2/m2基因型的 0.47倍(OR=0.47，95%CI:0.33～0.67)。種族分布(亞洲、高加索、混合)的亞組分析顯示，亞洲的m1/m1基因型人群患口腔癌的風險比值是 m2/m2基因型的0.38倍(OR=0.38，95%CI:0.23～0.63)，是 m1/m2+m2/m2基因型的 0.58倍(OR=0.58，95%CI:0.39～0.87)，同時m1/m1+m1/m2基因型人群患口腔癌的風險比值是m2/m2基因型的0.43倍(OR=0.43，95%CI:0.29～0.62)，但是高加索和混合人群中未發現CYP1A1MspI多態性與口腔癌易感性的顯著關系。對照組研究對象來源(醫院人群、普通人群)的亞組分析中，醫院的m2/m2基因型人群會增加口腔癌的易感性(m1/m1vs m2/m2，OR=0.40，95%CI:0.23～0.70;m1/m1+m1/m2vs m2/m2，OR=0.42，95%CI:0.28～0.62)，而 m1/m1基因型的普通人群會降低口腔癌的易感性(m1/m1vs m1/m2+m2/m2，OR=0.37，95%CI:0.21～ 0.66)。不同模型下總體人群和亞組分析的Meta分析結果顯示，CYP1A1MspI多態性與口腔癌易感性相關，攜帶m1等位基因的個體患口腔癌的風險可能會降低。不同模型下總體人群和亞組分析的Meta分析結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 發表偏倚分析 采用STATA 11.0軟件繪制漏斗圖，結合Egge's檢驗結果，表明在3種效應模型中，均未出現明顯的發表偏倚(m1/m1vs m2/m2，t= －0.27，P=0.793;m1/m1+m1/m2vs m2/m2，t= －1.84，P=0.094;m1/m1+m1/m2vs m2/m2，t=0.26，P=0.803)。

表2 不同模型下總體人群和亞組分析的結果

3 討論

口腔癌的發生是環境和遺傳等因素相互作用的結果，其中吸煙和飲酒被認為是口腔癌發生的危險因素［12］。香煙中含有的亞硝酸胺、雜環胺類物質是作用明確的致癌物，這些化學致癌物進入體內后需要生物轉化和解毒，此過程涉及到I相代謝活化酶——細胞色素P450(CYP)1A1酶［13］。該酶受 CYP1A1MspI位點調控，CYP1A1基因位于人類第15號染色體長臂，全長5810個堿基對，編碼芳烴羥化酶參與苯并(a)芘和其他多環芳烴類化合物活化代謝。基因CYP1A1MspI位點具有多態性，基因的多態性可引起酶活性的變化，進而導致個體口腔癌易感性的差異。

1998年，Matthias等［3］首次在德國高加索人群中進行病例對照研究，探討基因CYP1A1MspI位點多態性與口腔癌易感性的關系。到目前為止，已有多篇關于兩者相關性的文章發表，有的研究者認為，基因CYP1A1MspI位點多態性與口腔癌易感性沒有關聯性;有的研究證實，基因CYP1A1MspI位點多態性與口腔癌易感性存在顯著關聯性以及在不同種族中易感性的差異。總的來說，研究結果缺乏一致性，Meta分析可綜合所有同一基因同一位點與疾病的相關性分析數據，能夠明顯提高統計分析的效力，達到檢測微效基因的目的［15，16］。

本文Meta分析結果顯示，基因CYP1A1MspI位點多態性與口腔癌易感性顯著關聯，攜帶m1等位基因的個體患口腔癌的風險可能會降低。同時采用Egger和Begg法對納入的研究進行發表偏倚檢測分析，未發現明顯的發表偏倚，說明Meta分析的結果較為穩定可靠。但也有一定的局限性:部分基因型原始數據缺失，樣本量不大，未討論基因和基因、基因和環境之間的交互作用等。為深入探討基因CYP1A1MspI位點多態性與口腔癌易感性的關聯性，應進一步開展多中心、大樣本、多種族的病例對照研究。

［1］Shukla D，Dinesh KA，Hallikerimath S，et al.Genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes(GSTM1and CYP1A1)as risk factors for oral premalignant lesions and oral cancer［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2012，156(3):253－259.

［2］Tanimoto K，Hayashi S，Yoshiga K，et al.Polymorphisms of the CYP1A1and GSTM1gene involved in oral squamous cell carcinoma in association with a cigarette dose［J］.Oral Oncol，1999，35(2):191－196.

［3］Matthias C，Bockmuhl U，Jahnke V，et al.The glutathione S-transferase GSTP1polymorphism:effects on susceptibility to oral/pharyngeal and laryngeal carcinomas［J］.Pharmacogenetics，1998，8(1):1－6.

［4］Sato M，Sato T，Izumo T，et al.Genetic polymorphism of drug-metabolizing enzymes and susceptibility to oral cancer［J］.Carcinogenesis，1999，20(10):1927－ 1931.

［5］Sreelekha TT，Ramadas K，Pandey M，et al.Genetic polymorphism of CYP1A1GSTM1and GSTT1genes in Indian oral cancer［J］.Oral Oncol，2001，37(7):593－ 598.

［6］Kao SY，Wu CH，Lin SC，et al.Genetic polymorphism of cytochrome P4501A1and susceptibility to oral squamous cell carcinoma and oral precancer lesions associated with smoking/betel use［J］.J Oral Pathol Med，2002，31(9):505－511.

［7］Gronau S，Koenig-Greger D，Jerg M，et al.GSTM1enzyme concentration and enzyme activity in correlation to the genotype of detoxification enzymes in squamous cell carcinoma of the oral cavity［J］.Oral Dis，2003，9(2):62－67.

［8］Gattas GJ，de Carvalho MB，Siraque MS，et al.Genetic polymorphisms of CYP1A1CYP2E1GSTM1and GSTT1associated with head and neck cancer［J］.Head Neck，2006，28(9):819－826.

［9］Anantharaman D，Chaubal PM，Kannan S，et al.Susceptibility to oral cancer by genetic polymorphisms at CYP1A1GSTM1and GSTT1loci among Indians:tobacco exposure as a risk modulator［J］.Carcinogenesis，2007，28(7):1455－1462.

［10］Cha IH，Park JY，Chung WY，et al.Polymorphisms of CYP1A1and GSTM1genes and susceptibility to oral cancer［J］.Yonsei Med J，2007，48(2):233－239.

［11］Losi-Guembarovski R，Colus I，de Menezes RP，et al.Lack of association among polymorphic xenobiotic-metabolizing enzyme genotypes and the occurrence and progression of oral carcinoma in a Brazilian population［J］.Anticancer Res，2008，28(2A):1023－1028.

［12］Chatterjee S，Dhar S，Sengupta B，et al.Polymorphisms of CYP1A1GSTM1and GSTT1loci as the genetic predispositions of oral cancers and other oral pathologies:tobacco and alcohol as risk modifiers［J］.Indian J Clin Biochem，2010，25(3):260－272.

［13］Cordero K，Espinoza I，Caceres D，et al.Oral cancer susceptibility associated with the CYP1A1and GSTM1genotypes in Chilean individuals［J］.Oncol Lett，2010，1(3):549－ 553.

［14］郭李柯，張超賢，史淑敏，等.吸煙和細胞色素P4501A1-MspⅠ谷胱甘肽硫轉移酶T1基因多態性與口腔癌的相關性研究［J］.華西口腔醫學雜志，2012，30(2):187－191.

［15］李舉，黃嬋，郭嘉昒，等.腫瘤壞死因子-α 308位點多態性與塵肺易感的Meta分析［J］.現代預防醫學，2013(2):217－221.

［16］沈群山，黃后寶，潘彩明，等.腺性膀胱炎電切術后絲裂霉素與吡柔比星膀胱灌注療效的Meta分析［J］.安徽醫學，2012，33(11):1447－1451.