經(jīng)驗性與搶先性抗真菌治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的薈萃分析

周星琦，李 冬

近年來，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，隨 著造血干細胞移植、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及化療藥物的長期應(yīng)用，侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的罹患率和死亡率高，預(yù)后差[1]。大量的研究表明早期合理的抗真菌治療可以改善患者的預(yù)后，降低患者IFD相關(guān)死亡率[2]，所以早期診斷及治療顯得尤為重要。但是由于真菌培養(yǎng)耗時長且陽性率低、無特異性早期影像學(xué)征象等，導(dǎo)致早期難以確診[3-4]，所以臨床上對于長期發(fā)熱伴有中性粒細胞減少的患者，在廣譜抗生素治療無效的情況下，通常采取經(jīng)驗性或搶先性抗真菌治療[5]。與經(jīng)驗性治療相比，搶先性治療需要一定的真菌感染證據(jù)，如半乳甘露聚糖試驗、肺部CT、支氣管肺泡灌洗液檢測等[5]。但就搶先性治療與經(jīng)驗性治療的優(yōu)劣性，由于缺乏大數(shù)據(jù)隨機對照試驗，國內(nèi)外對于搶先性治療與經(jīng)驗性治療的意見尚不一致[6-7]。本文在檢索相關(guān)文獻基礎(chǔ)上，對血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者抗真菌的搶先性治療與經(jīng)驗性治療的隨機對照試驗進行薈萃分析，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時間從2009年1月－2019年1月，篩選中、英文文獻，并手動檢索參考文獻。 中文檢索詞包括“ 經(jīng)驗性治療”“ 搶先性治療”“ 侵襲性真菌感染”“ 血液系統(tǒng)惡性腫瘤”，英文檢索詞包括 “preemptive therapy”“empirical therapy”“invasive fungal infection”“hematological malignancy”。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻類型。經(jīng)驗性治療與搶先性治療的隨機對照研究，文獻資料齊全，中文或英文文獻；②研究對象。血液系統(tǒng)惡性腫瘤可疑侵襲性真菌感染者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn).非隨機對照研究或綜述；②數(shù)據(jù)不詳或重復(fù)發(fā)表文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具對篩選出的文獻進行質(zhì)量評價，主要從6 個領(lǐng)域?qū)ζ酗L(fēng)險進行評價，對每條指標(biāo)采用 “低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚” 進行判定[8]。

1.4 文獻提取信息

主要包括第一作者、入選患者特點、研究時間、主要觀察結(jié)果等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

用RevMan 5.3軟件進行薈萃分析，計數(shù)資料用相對危險度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量以95%表示可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若I2＞50%，P＜0.05為各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行薈萃分析； 若I2≤50%，P≥0.05為各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索出434篇文獻，刪除重復(fù)文獻及不相關(guān)299篇，進行閱讀標(biāo)題及摘要后排除112篇，閱讀全文及參考納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共排除文獻17篇，剩余的6篇文獻中，排除質(zhì)量評價低的文獻1 篇，最后共納入文獻5篇。納入文獻基本信息見表.[9-13]。

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組IFD相關(guān)死亡率的比較 4篇文獻[9，11-13]報道了IFD相關(guān)死亡率，共950例，各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=3.72，I2=19%，P=0.29），故采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析，研究顯示經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組IFD相關(guān)死亡率相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.80，95%CI：0.34～1.88，P=0.61），見圖1。

2.2.2 經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組全因死亡率的比較 4篇文獻[9，11-13]報道了全因死亡率，共950例，各研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=3.58，I2=16%，P=0.31），故采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析，研究顯示經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組全因死亡率相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.04，95%CI：0.64～1.67，P=0.88），見圖 2。

2.2.3 經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組應(yīng)用抗真菌藥物的比較 5篇文獻[9-13]均報道了抗真菌藥物的使用例數(shù)，共1 002例，各研究間無異質(zhì)性（χ2=1.82，I2=0%，P=0.77），故采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析，結(jié)果顯示與經(jīng)驗性治療組相比，搶先性治療組可減少抗真菌藥物的使用例數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.60，95%CI：1.33～1.92，P＜0.000 01），見圖3。

2.2.4 經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組抗真菌治療療程的比較.3篇文獻[9，12-13]報道了抗真菌治療療程，共710例，各研究間存在異質(zhì)性（χ2=4.09，I2=83%，P=0.003），故采用隨機效應(yīng)模型進行薈萃分析，經(jīng)驗性治療組比搶先性治療組抗真菌治療療程更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=4.60，95%CI：2.04～7.16，P=0.000 4），見 圖4。

2.2.5 經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組患者平均住院時長的比較 3篇文獻[9，12-13]報道了患者住院時長，共710例，各研究間無異質(zhì)性（χ2=1.26，I2=0%，P=0.53），故采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析，經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組患者平均住院時長相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.02，95%CI：-0.43～2.46，P=0.17），見圖5。

圖2 全因死亡率的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of all-cause mortality

圖3 應(yīng)用抗真菌藥物的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of the use of antifungal agents

圖4 抗真菌治療療程的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of antifungal treatment duration

圖5 住院時長的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of the length of hospital stay

2.2.6 經(jīng)驗性治療組與搶先性治療組治療費用的比較 2篇文獻[9，12]報道了兩組患者治療費用情況，共561 例，各研究間存在異質(zhì)性（χ2=4 182 292.62，I2=96%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行薈萃分析，搶先性治療組與經(jīng)驗性治療組花費比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=2 259.07，95%CI：-629.87～5 148.01，P=0.13），見圖6。

圖6 治療費用的薈萃分析圖Figue.Meta-analysis of treatment cost

2.3 納入研究的文獻質(zhì)量評價

所納入的5篇文獻均提及對患者進行 “隨機” 分配，其中有4篇文獻明確提及了分配方法，2篇文獻提及分配隱藏，1篇文獻未采用盲法，所有文獻描述的信息均可判斷選擇性報告研究結(jié)果的可能性及相關(guān)情況，見圖7。

圖7 偏倚風(fēng)險圖Figue.The picture showing risk of bias

3 討論

大量臨床數(shù)據(jù)表明，IFD目前已經(jīng)成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一[14]。真菌感染早期無特異性臨床癥狀，通常僅表現(xiàn)為發(fā)熱、氣短等一般臨床癥狀。臨床上對有粒細胞缺乏患者等高危人群出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、廣譜抗菌藥物治療無效的情況下可能會啟動經(jīng)驗性抗真菌治療[15-18]。然而粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者只有50%左右由感染所致，很多患者并非IFD。如果全部都給予經(jīng)驗性治療，勢必會造成抗真菌藥物的大量不合理使用，使真菌耐藥性明顯增加。而對于那些需要使用糖皮質(zhì)激素治療的結(jié)締組織病患者，即使發(fā)生真菌感染，臨床上可能并不表現(xiàn)為發(fā)熱[19]。因此需要明確什么時候給哪些患者進行抗真菌治療。對于高危患者實施抗真菌經(jīng)驗治療可能導(dǎo)致抗真菌藥物的過度使用，增加抗真菌藥物的耐藥性，因此，盡量爭取獲得病原學(xué)證據(jù)，進行抗真菌搶先治療可能會減少抗真菌藥物的過度使用，避免相關(guān)藥物的不良反應(yīng)，減少藥物的耐藥性和降低治療成本[20]。臨床上早期確定真菌感染還非常困難，搶先治療是指尚無真菌感染的臨床表現(xiàn)，但已有真菌感染的跡象，如出現(xiàn)IFD的臨床影像學(xué)表現(xiàn)，肺CT出現(xiàn) “暈征” 等，微生物學(xué)標(biāo)志G/GM試驗陽性或PCR陽性等，但尚未確診的IFD患者給予的抗真菌治療。

本研究共納入文獻5篇，共含有1 002例血液系統(tǒng)惡性腫瘤造血干細胞移植術(shù)后或化療后病例，對比經(jīng)驗性治療與搶先性治療，兩組的全因死亡率、IFD相關(guān)死亡率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，說明對比經(jīng)驗性治療組，搶先性治療組不會提高患者的死亡率。本薈萃分析還顯示，搶先治療組可以明顯縮短臨床抗真菌感染治療的療程，減少抗真菌藥物的使用，并相應(yīng)減少抗真菌治療費用，說明搶先性治療策略可以減少經(jīng)驗性治療中抗真菌藥物的過度應(yīng)用，并減輕相應(yīng)的經(jīng)濟負擔(dān)。

研究所納入的文獻雖均為隨機對照試驗，但樣本量小，研究發(fā)表時間跨度較大，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦發(fā)生相應(yīng)變化，導(dǎo)致評估標(biāo)準(zhǔn)不同。

目前臨床上針對搶先性治療與經(jīng)驗性治療的意見不一致，但是通過本薈萃分析可以看出搶先性治療可使在不增加患者死亡率的基礎(chǔ)上減少藥物的過度使用，縮短治療療程，從而降低治療成本。