新生兒早發型與晚發型敗血癥臨床特征及病原學研究

李秀蘭，鐘曉云，吳 艷

新生兒敗血癥是新生兒期重要的感染性疾病，新生兒敗血癥發病率和病死率高，是新生兒死亡的主要原因之一，嚴重威脅新生兒的健康和生命質量。據2015年全球疾病負擔研究指出[1]，新生兒敗血癥是繼早產、新生兒腦病（產時窒息和創傷）之后的第三位新生兒死亡的主要原因，而近年來降低新生兒敗血癥死亡率的進展緩慢。據英格蘭新生兒感染監測網研究報道[2]，新生兒敗血癥發病率占活產嬰兒的1.0‰～8.0‰；一項中國內地和香港、馬來西亞和泰國合作研究報道[3]，新生兒敗血癥發病率占活產嬰兒的5.6‰；而全球新生兒敗血癥總體病死率占活產嬰兒的1.0‰～5.0‰[4]。新生兒敗血癥是全球健康問題，應加以重視。本研究探討2014年1月－2018年12月重慶市婦幼保健院新生兒科新生兒早發型與晚發型敗血癥的臨床特征、病原菌分布和耐藥情況。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2014年1月－2018年12月，本院新生兒科共收治患兒14205例，新生兒敗血癥（包括臨床診斷和確定診斷）患兒993例，血培養陽性的新生兒敗血癥患兒97例，陽性率為9.8%。本研究選取確診的97例新生兒敗血癥患兒作為研究對象。納入標準：①符合新生兒敗血癥確定診斷標準[5]，具有臨床感染表現，且血培養陽性；②根據發病時間分為早發型（日齡≤3 d）和晚發型（日齡＞3 d）[5]，晚發型敗血癥根據感染發生地點分為社區獲得性感染和醫院感染。排除標準：血培養陽性，但缺乏臨床感染表現，即為菌血癥。

1.2 研究方法

1.2.1 細菌培養、鑒定及藥敏 血培養獲得細菌后應用美國BD公司的BACTEC（TM） FX200全自動培養儀和Phoenix-100全自動微生物鑒定 /藥敏系統，檢測常用抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）。藥物敏感試驗采用微量肉湯稀釋法（自動儀器法），藥物敏感性判定按照美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）標準，分別判定為敏感、中介和耐藥。本研究將藥物敏感性區分為敏感和耐藥（包括耐藥和中介）。

1.2.2 資料分析 收集納入研究的敗血癥患兒一般人口學和臨床資料、血培養病原菌數據。分析新生兒早發型和晚發型敗血癥的臨床特征、病原菌分布和耐藥情況。

1.2.3 統計學處理 所有數據均采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。所有計量資料數據進行方差齊性和正態性檢驗，滿足正態性時采用均數±標準差（±s）表示。符合正態且方差齊性的樣本之間比較采用方差分析；不滿足正態或方差不齊采用t'檢驗。計數資料以構成比（%）表示，采用χ2檢驗進行統計學分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 研究結果

2.1 一般資料

本研究納入97例確診新生兒敗血癥患兒。其中男61例（62.9%），女36例（37.1%）；早產兒70例（72.2%），足月兒27例（27.8%）；出生體重≥2 500 g患兒30例（30.9%），低出生體重兒（1 500～2 499 g）41例（42.3%），極低出生體重兒（1 000～1 499 g）22例（22.7%），超低出生體重兒（＜1 000 g）4例（4.1%）；自然分娩42例（43.3%），剖宮產55例（56.7%）。

2.2 臨床特征

早發型敗血癥36例（37.1%）；晚發型敗血癥61例（62.9%），其中醫院感染50例，社區獲得性感染11例。早發型敗血癥組的胎齡、出生體重顯著大于晚發型敗血癥組，前者的早產、低出生體重兒比例顯著低于后者（P＜0.05）。見表1。

2.3 病原菌分布

97例患兒共培養出98株菌株，其中1例為混合真菌感染，培養出2株真菌（白念珠菌和近平滑念珠菌），葡萄球菌感染12例包括金黃色葡萄球菌6例和凝固酶陰性葡萄球菌6例。見表2。早發型和晚發型敗血癥均以革蘭陰性菌為主。兩組的革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌分布比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 早發型與晚發型敗血癥臨床特征比較Table.Clinical characteristics of early-onset versus late-onset septicemia

表2 早發型與晚發型敗血癥病原菌分布Table.Pathogen distribution in early-onset and late-onset septicemia

表3 早發型與晚發型敗血癥病原菌分布比較Table.Pathogen distribution in early-onset and late-onset septicemia

革蘭陰性菌共檢出23株產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）腸桿菌，其中大腸埃希菌7株（占大腸埃希菌總數的21.2%），肺炎克雷伯菌16株（占肺炎克雷伯菌總數的57.1%）；檢出耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）5株，均為肺炎克雷伯菌（占肺炎克雷伯菌總數的17.9%）。革蘭陽性菌中檢出7株多重耐藥菌株[包括1株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和6株耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）]。大腸埃希菌、B組鏈球菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌、多重耐藥菌在兩組中分布比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 早發型與晚發型敗血癥中主要病原菌分布比較Table.Distribution of main pathogens in early-onset and late-onset septicemia

2.4 主要病原菌對常用抗菌藥物耐藥情況

革蘭陰性菌主要以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，對常用抗菌藥物耐藥情況見表5。

表5 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物耐藥率Table.Antibiotic resistance profile of major gram-negative bacteria

革蘭陽性菌以葡萄球菌（包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌）、B組鏈球菌和牛鏈球菌Ⅱ型為主，對常用抗菌藥物耐藥情況見表6。

3 討論

新生兒敗血癥定義為新生兒期細菌或真菌侵入血液循環并在其中生長繁殖、產生毒素所導致的全身性感染。血培養是診斷新生兒敗血癥的唯一金標準。新生兒敗血癥發病率因國家或地區而不同，不同醫療機構亦不同，同一地區或醫療機構不同時期亦不同。因此，了解本院新生兒科常見病原菌及細菌耐藥情況，對臨床診治很重要。本研究分析2014年1月－2018年12月本院新生兒科確診新生兒早發型和晚發型敗血癥的臨床特征和病原菌分布、耐藥情況。研究發現，晚發型敗血癥多于早發型敗血癥，與中國內地和香港、馬來西亞和泰國合作研究報道一致[3]，考慮與孕產婦管理持續改進、規范分娩時抗生素的應用，使早發型敗血癥呈減少趨勢有關[6]。早發型組胎膜早破、羊水糞染、孕婦產前感染、胎兒窘迫、產時窒息發生率均顯著高于晚發型組，與李宏穎等[7]研究報道一致。此外，晚發型組中早產/低出生體重兒比例顯著高于早發型組。晚發型敗血癥發生于出生3 d后，早產兒、低出生體重兒免疫系統發育更不成熟，腸外營養時間更長，住院時間更長，再加上靜脈置管、有創呼吸機治療等侵襲性操作，更易發生醫院感染，因此早產兒、低出生體重兒更易發生晚發型敗血癥[8-9]。

表6 主要革蘭陽性菌對常用抗菌藥物耐藥率Table.Antibiotic resistance profile of major gram-positive bacteria（n）

本研究顯示，早發型和晚發型敗血癥都以革蘭陰性菌感染為主。大腸埃希菌和B組鏈球菌是早發型敗血癥主要病原菌，與英格蘭新生兒感染監測網絡和美國國家兒童健康研究所和人類發展新生兒網絡研究顯示B組鏈球菌和大腸埃希菌是新生兒早發型敗血癥的主要病原菌一致[2，10]。而本研究中大腸埃希菌感染比例較B組鏈球菌高，可能是因為中國孕婦的B組鏈球菌定植率較歐美國家低，再加上近年來本院產前診斷中心開展孕婦孕晚期B組鏈球菌篩查和產時預防性使用抗生素等緣故。肺炎克雷伯菌檢出率僅次于大腸埃希菌，且全部見于晚發型敗血癥，考慮與早產/低出生體重兒住院時間長、醫院感染有關。肺炎克雷伯菌是晚發型敗血癥的主要病原菌，與相關文獻報道一致[11]。

本研究大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌中多重耐藥菌株比例分別為21.2%、75.0%、100%、16.7%。由于大腸埃希菌和B組鏈球菌是早發型敗血癥患兒的主要病原菌，兼顧這兩種細菌，經驗性可選用含酶抑制劑的青霉素類、第三代頭孢菌素和碳青霉烯類，然而，考慮到后兩類藥長期使用易誘發多重耐藥菌株的產生，因此首選含酶抑制劑的青霉素類，再根據臨床表現及病原菌藥敏檢測結果調整抗生素。由于晚發型敗血癥中多重耐藥菌檢出率高，一般經驗性選用含酶抑制劑的青霉素類、第三代頭孢菌素和碳青霉烯類等抗生素。由于肺炎克雷伯菌對前兩類抗生素耐藥率高，因此該菌感染時首選碳青霉烯類。有研究指出，肺炎克雷伯菌是新生兒晚發型敗血癥的主要病原菌，并且是常見的革蘭陰性多重耐藥菌[12-14]；另據CHINET和上海的一項研究報道[15-16]，肺炎克雷伯菌是最常見的耐碳青霉烯類菌株，且近年來檢出率呈上升趨勢，均與本研究結果相符。MRCNS檢出率高，考慮與抗菌藥物的廣泛使用有關。

對新生兒早發型和晚發型敗血癥病原菌分布及耐藥性進行分析，可為臨床采取有效的感染防控措施提供參考依據。MRSA、MRCNS、CRE、產ESBL等多重耐藥菌檢出率呈上升趨勢，使控制醫院感染和選用合適的抗生素成了臨床難題，這值得臨床工作者重視。隨著本院新生兒科多重耐藥菌株檢出率呈上升趨勢，已引起醫院高度重視，建立多重耐藥菌監測體系，并采取手衛生、消毒隔離、加強 “三管”（氣管導管、導尿管、中心靜脈置管）管理、合理使用抗生素等有效感染控制措施防止耐藥菌株感染。

本研究屬于回顧性病例對照研究，由于凝固酶陰性葡萄球菌相對毒力低、臨床感染表現不顯著，可能存在臨床工作中誤判其為污染等情況，所以存在低估凝固酶陰性葡萄球菌感染率的可能。