拉莫三嗪聯合草酸艾司西酞普蘭治療腦卒中后癲癇共病抑郁患者的臨床研究

張珊珊 季一飛 張 翼 屈戰利 周華勇

川北醫學院第二臨床醫學院 四川省南充市中心醫院神經內科，四川南充 637000

近年來，腦卒中的患病率及發病率逐年增加，雖然針對腦卒中的預防及治療均取得較好的效果，使卒中后患者生存率顯著提高[1]，但患者的致殘率、并發癥的發生率也隨之增加。據統計，年齡超過60 歲的新診斷癲癇患者中，約50%由腦卒中所致[2]，而腦卒中后繼發癲癇的患者共患抑郁的發病率為58.33%[3]，明顯高于腦卒中后抑郁的發病率（33.5%）[4]。既往對于卒中后癲癇共病抑郁的認識不足，往往忽略了對情緒障礙的及時治療，影響患者預后。拉莫三嗪是廣譜抗癲癇藥物，草酸艾司西酞普蘭是治療抑郁癥的一線藥物。本文旨在觀察拉莫三嗪聯合草酸艾司西酞普蘭治療腦卒中后癲癇共病抑郁患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月～2018 年8 月四川省南充市中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的腦卒中后癲癇共病抑郁患者126 例作為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組。對照組63 例，其中男32 例（50.7%），女31 例（49.2%）；平均年齡（63.63±5.55）歲；腦梗死36 例（57.1%），腦出血27 例（42.8%），腦卒中病程2 周～3 年，平均（1.85±0.54）年。觀察組63 例，其中男30 例（47.6%），女33 例（52.3%）；平 均 年 齡（65.14±4.12 歲）；腦梗死38 例（60.3%），腦出血25 例（39.6%）；腦卒中病程2 周～3 年，平均（2.05±0.67）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：符合腦卒中后癲癇診斷標準[5-6]及抑郁癥的診斷標準[7]。排除標準：①腦卒中前已有癲癇、抑郁癥病史者；②其他腦部疾病及全身疾病所致癲癇者；③藥物所致抑郁癥及癲癇發作者；④失語、嚴重視、聽功能及意識障礙不能配合者；⑤合并其他精神障礙疾病者。本研究均征得患者同意并簽署知情同意書，且通過我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

兩組患者均給予拉莫三嗪治療（湖南三金制藥有限責任公司，生產批號：211516）初始劑量25 mg/d；每2 周增加25 mg，分早晚各1 次，維持劑量100 mg/d。觀察組患者在此基礎上聯用草酸艾司西酞普蘭（靈北醫藥信息咨詢有限公司，生產批號：20150163），初始劑量5 mg，1 次/d，1 周后加量至維持劑量10 mg，1 次/d，連續給藥3 個月。

1.3 觀察指標

采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）對患者抑郁狀態進行評估[8]。HAMD 量表由24 個小項目組成。采用0～4 分的5 級評分法。結果判讀：總分＜8 分，正常；8～20 分：可能有抑郁癥；21～35 分，肯定有抑郁癥；＞35分，嚴重抑郁癥。

采用國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估腦卒中引起的神經功能損害程度[9]，量表由11 個小項目組成。評分范圍0～42 分，評分越高，提示腦卒中后神經功能損害程度越重。

采用Barthel 指數評估量表（BI）評估患者日常生活活動度[10]。量表由10 個項目組成。評分標準：≥60 分：輕度殘疾，生活基本自理；40～＜60 分：中度殘疾，生活需要幫助；20～＜40 分：重度殘疾，生活依賴明顯；＜20 分：完全殘疾，生活完全不能自理。

采用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）對患者的認知功能進行評估[11]。該表由30 個小項目組成。總分范圍為0～30 分。結果判讀：評分27～30 分，正常；＜27 分，認知功能障礙，其中21～26 分為輕度，10～20分為中度，0～9 分為重度。

比較兩組患者用藥前后癲癇發作的頻率、藥物不良反應及HAMD 量表評分、NIHSS 量表評分、BI、MMSE 量表評分。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后癲癇發作頻率比較

治療前，兩組患者癲癇發作頻率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的癲癇發作頻率均較治療前明顯減少（P＜0.05），且觀察組明顯低于同期對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后癲癇發作頻率比較（次/月，）

表1 兩組治療前后癲癇發作頻率比較（次/月，）

2.2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評分比較

治療前，兩組HAMD、NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組HAMD、NIHSS 評分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯低于同期對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后MMSE 評分及BI 比較

治療前，兩組MMSE 評分及BI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組BI 及MMSE 評分均較治療前上升（P＜0.05），且觀察組高于同期對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者藥物不良反應比較

兩組患者的藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

卒中后癲癇是腦卒中常見并發癥，根據發病時間不同，分為早發型癲癇及晚發型癲癇。早發型癲癇的發生與血腦屏障的破壞、腦組織缺血缺氧導致細胞內鈉、鈣離子濃度升高、腦水腫、腦代謝改變有關；晚發型癲癇則與神經膠質增生、瘢痕修復、選擇性神經元丟失、神經變性、慢性炎性反應、突觸可塑性改變等有關[5]。最新研究[3]發現，癲癇發作頻率、NIHSS 評分、HAMA 評分是卒中后癲癇患者共病抑郁的危險因素。此外，患者社會、家庭地位的突然轉變、對治療效果的擔憂、懼怕藥物的副作用等多方面因素，也使患者易產生抑郁情緒。

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評分比較（分，）

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評分比較（分，）

注：HAMD：漢密爾頓抑郁量表；NIHSS：國立衛生研究院卒中量表

表3 兩組治療前后MMSE 評分及BI 比較（）

表3 兩組治療前后MMSE 評分及BI 比較（）

注：BI：Barthel 指數；MMSE：簡易智能精神狀態檢查量表

表4 兩組藥物不良反應比較（例）

目前，卒中后癲癇共病抑郁是全球研究的熱點之一，但其病理發病機制尚不清楚，可能包括：①腦卒中可導致5-羥色胺（5-HT）能神經元纖維受損害，影響5-HT、去甲腎上腺素神經遞質通路的傳導，導致單胺類神經遞質釋放減少[12]；②腦卒中使C 反應蛋白、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細胞因子釋放增加，引起機體炎性反應，抑制前額葉及基底節區5-HT 的合成[13]；③腦卒中后應激反應可使海馬區谷氨酸的活性增加，腦源性神經營養因子（BNDF）的功能受抑制及BNDF 表達水平下降，從而抑制神經再生及突觸的可塑性[14]；④腦卒中后機體的應激反應可激活下丘腦-垂體-軸（HPA），促腎上腺皮質釋放激素的釋放增加，導致HPA 負反饋環路受到抑制，進一步激活HPA，可直接損傷海馬區神經細胞[13]。腦卒中后癲癇共病抑郁同時受到腦卒中、癲癇、抑郁3 種疾病的相互影響，其發病機制復雜，疾病的治療也將更為困難，故在臨床上要及時發現腦卒中患者是否共病抑郁，積極給予藥物治療，改善患者的預后。

草酸艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取劑（SSRI），通過抑制5-HT 再攝取，有效改善卒中患者抑郁癥狀[15]。西酞普蘭在低劑量時具抗驚厥作用，超高劑量或過量給藥時，具促驚厥作用[16]。本研究發現常規劑量的西酞普蘭不僅可改善患者的抑郁癥狀，且不增加癲癇再發的風險。其主要作用機制可能是西酞普蘭可提高海馬區多巴胺（DA）和5-HT 的表達水平，特別是5-HT3 受體可以刺激海馬的GABA 能抑制性中間神經元，從而提高陣攣性癲癇發作閾值，減少癲癇發作[17]。

Conrad 等[18]發現，NIHSS 評分越高，腦卒中后發生癲癇發作的可能性越大，其認知能力、生活自理能力越差，可能導致或加重抑郁。本研究發現，草酸艾司西酞普蘭聯合拉莫三嗪治療可促進患者的神經功能及認知功能的恢復，提高患者生活質量。其作用機制可能是：西酞普蘭可通過促進神經發生、神經細胞遷移和缺血腦梗死周圍區域的微血管生成來促進腦卒中后神經功能的恢復[19-20]；可通過改善應激及炎性反應、減少神經細胞凋亡及改變代謝產物來實現對神經的保護作用[21-23]；也可通過引起腦源性神經影響因子（BNDF）的表達增加，促進神經突觸的形成及神經元的重塑，改善神經功能及認知功能[3]。此外，兩組患者在治療期間，藥物不良反應少，且兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示藥物的安全性好。

綜上所述，拉莫三嗪聯合草酸艾司西酞普蘭可改善患者的抑郁癥狀，促進認知功能及神經功能的恢復，提高患者生活質量，且不增加癲癇再發的風險，安全性好，值得臨床推廣，但在臨床中使用時，需注意西酞普蘭的劑量不能過量，以免藥物副作用的發生。