能譜CT成像碘(水)圖紋理分析預測結直腸癌微衛星不穩定狀態

武敬君，劉愛連*，趙 瑩，張欽和，劉義軍，李 昕，吳艇帆，郭 妍，李劍穎

(1.大連醫科大學附屬第一醫院放射科，遼寧 大連 116011 2.通用電氣醫療,上海 200000)

結直腸癌是全球第3大常見的惡性腫瘤，其微衛星不穩定(microsatellite instability, MSI)狀態與預后和治療密切相關[1]。2017年發布的美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南[2]指出，MSI結直腸癌往往預后更好，更易獲益于免疫治療，并對氟尿嘧啶藥物不敏感。目前對MSI的判斷有賴于術后組織病理學檢查，但考慮到醫療設備的限制及手術對患者造成的創傷，術前尋找一種可準確判斷MSI狀態的無創檢查方法十分必要。已經有學者嘗試基于影像特征評估子宮內膜癌、腸癌及胃癌MSI狀態，但診斷價值尚不明確，且更多定量的影像特征尚未被充分挖掘[3-5]。本課題組[6]前期研究發現，與微衛星穩定(microsatellite stability, MSS)結直腸癌相比，MSI結直腸癌血供更少，通過能譜CT獲取的碘(水)濃度更低。但該研究忽略了碘濃度分布的空間異質性。紋理分析技術基于像素強度和空間分布特點，定量描述組織異質性[7]。本研究旨在探討碘(水)圖紋理參數術前預測結直腸癌MSI狀態的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年9月于我院接受術前能譜CT中下腹或全腹掃描的271例結直腸癌患者的資料，并從中隨機選取23例MSI結直腸癌患者和46例MSS結直腸癌患者分別作為MSI組和MSS組。2組患者基線資料見表1。納入標準：①接受結直腸癌根治性切除手術，且術后病理確診為結直腸癌；②術后病理組織均通過免疫組化檢測獲取MSI信息；③臨床及影像學檢查資料完整。排除標準：①CT檢查和外科手術前接受局部或全身抗腫瘤治療(包括放療、化療、生物治療等)；②CT圖像偽影重；③腸道準備不佳；④CT檢查病變顯示欠清。

1.2 儀器與方法

1.2.1 CT檢查 采用GE寬體探測器單源雙能CT(Revolution CT)行平掃及三期增強掃描。檢查前3天患者進流質飲食，禁服含重金屬藥物。檢查當日行腸道準備，并囑患者于檢查前20 min飲水800～1 000 ml。掃描參數：采用寶石能譜成像(gemstone spectral imaging，GSI)模式，管電壓在80 kVp和140 kVp間瞬時切換，管電流230～445 mA，層厚及層間距均為5 mm，探測器寬度80 mm，球管旋轉時間0.6 s，螺距0.992∶1，視野50 cm×50 cm；標準算法Stnd 重建。增強掃描對比劑為碘海醇(300 mgI/ml)，經肘前靜脈以3.0～3.5 ml/s速率注入，劑量1.2 ml/kg體質量。分別于對比劑注射30 s、60 s及120 s后獲得動脈期、靜脈期及延遲期圖像。

圖1 患者女，56歲,MSI結直腸癌 A、B.動脈期(A)及靜脈期(B)碘(水)圖像； C、D.ROI紋理分析直方圖

圖2 患者男，60歲,MSS結直腸癌 A、B.動脈期(A)及靜脈期(B)碘(水)圖像； C、D.ROI紋理分析直方圖

1.2.2 圖像后處理及紋理參數提取 將CT掃描數據傳至GE AW 4.6工作站，通過GSI Viewer分析軟件生成動脈期和靜脈期碘(水)圖像，以DICOM格式導出，并導入Omni-Kinetics軟件進行ROI勾畫及特征提取。分別由具有3年和5年影像診斷經驗的醫師，在未知患者臨床及病理診斷結果的情況下，選擇結直腸癌病灶最大軸徑所在層面及其鄰近上下兩層面，沿病灶邊緣勾畫ROI。ROI包含腫瘤內壞死及出血區域，并盡量避開腸周脂肪及腸內容物?；赗OI提取紋理參數，記錄最小值、最大值、平均值、中位值、標準差、偏度、峰度、均勻性、能量值、熵，見圖1、2。2名醫師意見不一致時，請第3名醫師(具有10年影像診斷經驗)共同參與討論并達成統一意見。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件。以簡單隨機抽樣(Select Cases)法完成MSS 結直腸癌患者的隨機選擇。采用ShapiroWilk檢驗分析計量資料的正態性。符合正態分布的計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗比較2組間的差異；不符合正態分布則以中位數(上下四分位數)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以χ2檢驗比較計數資料的組間差異。采用Logistic回歸聯合組間差異有統計學意義的紋理參數，并繪制ROC曲線以分析紋理參數的診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MSI組與MSS組各紋理參數比較 MSI組基于動脈期及靜脈期碘(水)圖像獲取的最小值、最大值、平均值、中位值、均勻性均明顯低于MSS組(P均<0.05)，標準差、偏度、峰度、能量值在2組間差異均無統計學意義(P均>0.05)。靜脈期碘(水)圖像中，MSI組的熵明顯高于MSS組(t=1.81，P=0.04)；而動脈期碘(水)圖像的熵在2組間差異并無統計學意義(t=0.22，P=0.80)。見表2、3。

2.2 紋理參數診斷效能 ROC曲線分析顯示，動脈期以平均值13.37 μg/cm3為閾值預測MSI狀態的效能最優，AUC為0.75，敏感度為84.85%，特異度為60.91%；靜脈期以最小值2.50 μg/cm3為閾值預測MSI狀態的效能最優，AUC為0.82，敏感度為93.54%，特異度為60.91%。見表4。

采用Logistic回歸，將2組間差異有統計學意義的紋理參數依據加權系數進行聯合，回歸模型：-2.598-0.124×動脈期最小值-0.039×動脈期最小值-0.774×動脈期中位值+1×動脈期平均值-1.892×動脈期均勻性+0.14×靜脈期最小值+0.2×靜脈期最大值+0.343×靜脈期中位值-0.61×靜脈期平均值+13.711×靜脈期均勻性-2.598×靜脈期熵。多參數聯合預測MSI狀態的ROC曲線AUC為0.83，敏感度及特異度分別為87.00%和73.94%；見表4、圖3。

表1 2組結直腸癌患者基線資料比較

表2 2組結直腸癌患者CT增強掃描動脈期各紋理參數比較

表3 2組結直腸癌患者CT增強掃描靜脈期各紋理參數比較

表4 動脈期、靜脈期不同紋理參數及其聯合預測MSI狀態的效能指標

圖3 聯合多種紋理參數鑒別MSI與MSS結直腸癌的ROC曲線

3 討論

3.1 MSI與MSS結直腸癌的碘濃度分布 通過紋理分析能夠獲取圖像中像素灰度信息，對ROI內部灰度變化的特征進行量化[8]?；诘?水)圖像的紋理參數可反映ROI中碘濃度的分布。本研究中，MSI組平均值顯著低于MSS組，該結果可通過MSI結直腸癌具有較少血供的生物學特性來解釋。Wendum等[9]研究發現MSI結直腸癌組織的微血管密度及血管內皮生長因子表達率較低，血供較少。紋理參數中的最小值、最大值分別代表結直腸癌組織中血供最低及血供最豐富處的灰度值，中位值則反映ROI內部碘濃度的集中趨勢。本研究中，MSI組最小值、最大值及中位值均明顯低于MSS組。標準差、偏度及峰度分別反映碘濃度分布的分散程度、不對稱性及碘濃度的峰值[10]，本研究顯示上述3個紋理參數在MSI組與MSS組間差異均無統計學意義。

3.2 MSI與MSS 結直腸癌的腫瘤異質性 均勻性越小表示組織異質性越大，本研究中MSI組的均勻性明顯低于MSS組，表明MSI結直腸癌內部結構具有更高的異質性。既往研究[11]報道，MSI結直腸癌通常更傾向于呈現混合型的形態學特點，包括腺體、黏液和實體成分，可作為其具有較高腫瘤異質性的佐證。此外，本研究發現以動脈期均勻性預測MSI狀態的效能較低，ROC曲線AUC僅為0.68，但以靜脈期均勻性進行預測時AUC達0.81，可能與結直腸癌在動靜脈期的碘劑攝取及清除有關。Liu等[12]認為動脈期腫瘤黏膜局部強化程度可反映出功能性毛細血管的密度。而在靜脈期，由于間質纖維組織的存在，碘劑分布更充分；因此，靜脈期能更充分得顯示腫瘤異質性。紋理參數中，熵可反映圖像灰度值分布的隨機性，熵越高表示異質性越高。本研究中，MSI組靜脈期熵明顯高于MSS組，同樣提示MSI組的腫瘤異質性更高；而能量值在MSI與MSS組間差異無統計學意義，則提示從灰度值變化的劇烈程度方面來比較兩者間的腫瘤異質性是無效的。

3.3 紋理參數對結直腸癌MSI狀態的預測 本研究中，以單一紋理參數進行預測的ROC曲線AUC在0.64～0.82，表明當僅考慮結直腸癌組織的碘濃度分布的某個紋理參數時，多數情況下其評估價值有限。將紋理參數聯合分析，綜合考慮碘濃度分布特征及腫瘤異質性，有助于提升預測效能；本研究顯示，聯合多種紋理參數預測時ROC曲線的AUC為0.83。

3.4 局限性 本研究的局限性在于：①雖然免疫組化檢測是評估MSI狀態的有效方法，但通過聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction， PCR)獲取的MSI信息更為準確；②樣本量較小，后續研究中需要擴充樣本量進一步驗證；③未納入更多的高階紋理參數；④未進行全腫瘤的紋理分析。

綜上所述，利用能譜CT成像碘(水)圖像紋理參數可在術前無創預測結直腸癌MSI狀態，為臨床治療方案選擇和預后評估提供有價值的數據信息。