廣泛期小細胞肺癌化療后胸部大分割放療的近期療效及毒性分析

程國威，鄧 壘，孫 莉，蘇 丹，陳 平，何響鈴，奚亨智，臧定騏

(1.北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100122； 2.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021)

小細胞肺癌占所有肺癌的13%～20%，約2/3的患者就診時已為廣泛期病變[1-2]。美國癌癥聯(lián)合委員會(第7版)[3]將廣泛期小細胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC)定義為Ⅳ期[任意部位的原發(fā)肺癌(T any)、任意區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N any)；對側(cè)肺葉分散的單個或多個瘤結(jié)節(jié)或腫瘤伴有胸膜結(jié)節(jié)或惡性胸腔/心包積液(M1a)； 遠處器官轉(zhuǎn)移或不能被一個放療計劃所覆蓋的多發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)和(或)腫瘤病灶(M1b)]。20世紀90年代以來，4～6個周期以鉑類為基礎(chǔ)的化療是ES-SCLC的標準治療方案,但治療后肺癌患者的生存率較差，5年生存率不到5%[4]。20世紀90年代末期至今，通過增加藥物使用劑量、二線藥物治療以及維持化療均未能改善ES-SCLC總體生存率[5-6]。2000年以來，調(diào)強放療廣泛應(yīng)用于臨床治療，其與傳統(tǒng)二維以及三維適形放療相比，可有效降低放療對各種惡性腫瘤正常組織的放射損傷，并為患者帶來一定的生存獲益[7-10]。研究證實，化療后進行胸部放療(thoracic radiation therapy，TRT)(包括三維適形放療和調(diào)強放療)可顯著提高ES-SCLC患者的5年生存率[11-14]。但調(diào)強放療模式下，TRT的最佳放療分割模式和劑量尚未確定。本研究通過評價3 Gy×15次TRT分割模式的近期療效和毒副作用，探索大分割放療方案治療ES-SCLC患者的可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月至2016年12月北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的26例ES-SCLC患者作為研究對象，其中男20例，女6例，中位年齡59歲；病變位置：右肺14例，左肺12例；美國東部腫瘤協(xié)作組評分：1分22例，2分4例；吸煙19例，不吸煙7例。

1.2納入及排除標準 納入標準：①根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(第7版)[15]的ES-SCLC定義診斷ES-SCLC的患者；②完成4～6個周期含鉑方案化療后療效評估為完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定；③TRT方案采用調(diào)強放療，劑量分割方式為每日1次，每次3 Gy，總劑量45 Gy。排除標準：①曾經(jīng)或現(xiàn)在患有其他類型惡性腫瘤，但不包括可治愈的皮膚非黑色素瘤和宮頸原位癌；② 6個月內(nèi)曾患未治愈的心肌梗死或其他心臟疾?。虎劬窦膊∈?；④妊娠和哺乳期患者；⑤患有未控的糖尿病或高血壓；⑥化療后出現(xiàn)活動性肺炎或肺纖維化。

1.3化療 所有ES-SCLC患者放療前均接受化療。化療采用含鉑方案?；煼桨钢饕獮椋孩夙樸K+依托泊苷(EP方案)，順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20131205,20150904)20 mg/m2，第1～3天，每日1次，連用3 d；依托泊苷(北京雙鶴藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20140609、201501064、20160510)100 mg，第1～5天，每日1次，連用5 d。②卡鉑+依托泊苷(CE方案)，卡鉑(浙江海正藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20131110、20140903、20150702)500 mg，一次給藥；依托泊苷100 mg，第1～5天，每日1次，連用5 d。

1.4TRT TRT在化療完成2周后開始，若化療后患者的Ⅱ級毒性尚未恢復(fù)正常，可延遲TRT，最遲需在化療完成后7周內(nèi)開始。TRT靶區(qū)依據(jù)化療前PET-CT或CT以及化療后CT檢查結(jié)果確定，大體腫瘤體積為誘導(dǎo)化療后殘留腫瘤的范圍，以盡可能減少放療的毒副作用。

臨床靶體積指大體腫瘤體積外擴0.8 cm，并包括化療前有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)引流區(qū)域，計劃靶體積指三維臨床靶體積外擴0.5 cm的區(qū)域。計劃靶體積處方劑量為45 Gy，劑量分割為每次3 Gy，每日1次，每周5次。處方劑量至少覆蓋95%的計劃靶體積，且熱點最高劑量限制在處方劑量的107%以內(nèi)。正常組織劑量限制條件為：雙肺V5(雙肺接受照射劑量>5 Gy的體積占雙肺總體積的百分比)<55%，V20(雙肺接受照射劑量>20 Gy的體積占雙肺總體積的百分比)<25%，心臟V30(心臟接受照射劑量>30 Gy的體積占心臟總體積的百分比)<40%，脊髓最大劑量限制為≤40 Gy。使用調(diào)強放療技術(shù)進行計劃設(shè)計，射線選擇6 MV X線，通過Pinnacle TPS軟件獲得劑量體積直方圖等相關(guān)物理學(xué)參數(shù)。

1.5療效及毒性評價標準 近期療效評價按RECIST 1.1標準(實體瘤的療效評價標準1.1版本)，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展[16]。對于患者不可測量的病灶(如骨轉(zhuǎn)移、惡性胸腔或心包積液等)一般不作為靶病灶參與療效評價，僅在提示明確的病灶病情進展時參與療效評價，如骨轉(zhuǎn)移骨痛明顯加重、發(fā)生壓縮骨折、心包積液或胸腔積液明顯增多。急性不良反應(yīng)評價根據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標準3.0版本，主要記錄急性放射性肺炎、急性放射性食管炎反應(yīng)[17]。

1.6隨訪 自TRT結(jié)束1個月起隨訪，頸部和腹部B超或CT、胸部CT：2年內(nèi)每3個月檢查1次，2年后每6個月檢查1次，5年后每1年檢查1次；頭部磁共振成像：每半年檢查1次；全身骨掃描：每1年檢查1次。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用GraphPad Prism version 6.01版本繪制生存曲線，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1化療方案 5例使用CE方案，21例使用EP方案。中位化療周期為5個周期，化療后24例達部分緩解，2例為疾病穩(wěn)定。初診時，5例肺轉(zhuǎn)移，3例肝轉(zhuǎn)移，7例骨轉(zhuǎn)移，4例腦轉(zhuǎn)移，3例胸膜轉(zhuǎn)移，4例腎上腺轉(zhuǎn)移，2例遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和1例軟組織轉(zhuǎn)移；3例2處器官轉(zhuǎn)移，23例1處器官轉(zhuǎn)移。TRT后中位隨訪時間為22.5個月。

2.2毒副作用 14例患者出現(xiàn)Ⅰ級放射性肺炎，5例患者出現(xiàn)Ⅱ級放射性肺炎，無Ⅲ級以上放射性肺炎發(fā)生。4例患者出現(xiàn)Ⅰ級放射性食管炎，14例患者出現(xiàn)Ⅱ級放射性食管炎，無Ⅲ級以上放射性食管炎發(fā)生，所有患者均順利完成治療。

2.3近期療效 大分割放射治療后1個月復(fù)查時，CT評價療效達到完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定的患者分別為6例(23.1%)、19例(73.1%)、1例(3.8%)。中位隨訪22.5個月，截止到末次隨訪，疾病進展19例(73.1%)，其中局部進展3例(11.5%)，包含1例(3.8%)為放療野內(nèi)復(fù)發(fā)；死亡16例(61.5%)，其中15例死于腫瘤進展。中位局部控制時間(從TRT開始至局部病變復(fù)發(fā)的時間間隔)和中位無進展生存期(從TRT開始至疾病進展的時間間隔)分別為27.7個月和13.5個月,1年局部控制率為69.2%，見圖1；1年無進展生存率為57.7%，見圖2。

3 討 論

既往TRT常規(guī)用于局限期小細胞肺癌的治療，與化療聯(lián)合能改善病灶的局部控制率和患者的總生存時間，而對TRT治療ES-SCLC的研究較少，且存在爭議。目前，治療ES-SCLC以化療為主，單純化療能夠緩解ES-SCLC患者的癥狀，并延長大多數(shù)患者的生存時間，但長期生存患者極少。ES-SCLC的化療客觀緩解率達到60%～80%，但中位生存期僅9個月左右[18]。ES-SCLC胸內(nèi)病變復(fù)發(fā)率較高，有超過半數(shù)的化療后完全緩解患者發(fā)生胸內(nèi)病變復(fù)發(fā)，二線化療治療的有效率較低，且局部失敗病灶可能引起更廣泛的轉(zhuǎn)移性病灶，導(dǎo)致死亡。

小細胞肺癌是對放療最敏感的肺癌病理類型，且耐藥小細胞肺癌并不完全對放療交叉抵抗，放療可最大限度地消滅原發(fā)灶中對化療耐藥的殘存癌細胞。理論上，TRT可降低放療區(qū)域的腫瘤負荷，提高放療區(qū)域的局部控制率，為患者帶來生存獲益[19]。

圖1 局部控制率

圖2 無進展生存率

TRT是改善ES-SCLC生存的獨立預(yù)后因素。Jeremic等[11]將210例患者接受3個周期標準劑量EP方案化療后的完全緩解/完全緩解(僅局部和遠處轉(zhuǎn)移的完全緩解患者)或部分緩解/完全緩解(胸廓內(nèi)部分緩解同時伴有遠處轉(zhuǎn)移病灶的完全緩解患者)隨機分為同步放化療組和單純化療組，分組前對所有患者進行了預(yù)防性全腦照射，同步放化療組患者TRT治療劑量為54 Gy，每日2次，每次1.5 Gy，放療期間聯(lián)合每日低劑量化療以及腦預(yù)防照射，此外，再進行額外2個周期EP方案化療；單純化療組僅進行4個周期EP方案化療聯(lián)合腦預(yù)防照射，且腦預(yù)防照射的總劑量為25 Gy，分10次進行；對其余部位轉(zhuǎn)移灶可采用總量30 Gy，為期10次的姑息放療，研究發(fā)現(xiàn)，TRT組中位生存期(17個月)和5年生存率(9.1%)均優(yōu)于單純化療組(中位生存期11個月，P=0.041；5年生存率為3.7%)；但TRT組與單純化療組局部無復(fù)發(fā)生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(中位生存期30個月比22個月)，5年局部無復(fù)發(fā)生存率分別為20%和8.1%(P=0.062)，且TRT組的遠處轉(zhuǎn)移生存率無明顯提高(P=0.35)。由此可見，TRT在ES-SCLC患者起始化療中起著不可替代的重要作用，該研究初步奠定了TRT在ES-SCLC治療中的地位，是首個對比單純化療與TRT聯(lián)合化療治療ES-SCLC療效的前瞻性Ⅲ期隨機研究。Ou等[12]對ES-SCLC患者的回顧性研究再次證實，與未接受TRT的ES-SCLC患者相比，接受TRT的ES-SCLC患者的2年生存率提高了5.5%(P<0.000 1)。Zhu等[13]對119例化療有效ES-SCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)分割40～60 Gy/1.8～2 Gy/f放療方案TRT治療患者的中位生存期達13個月，2年和5年總生存率可達26.1%和6.5%；多因素分析顯示，TRT是ES-SCLC患者長期生存的獨立預(yù)后因素(P=0.005)。對498例化療有效并接受25 Gy腦預(yù)防性照射治療的ES-SCLC患者國際多中心Ⅲ期隨機對照CREST研究發(fā)現(xiàn)，TRT組(TRT放療方案30 Gy/10次)患者的2年生存率顯著高于對照組(13%比3%，P=0.004)[14]。

小細胞肺癌增殖快速，其倍增時間約為30 d，小細胞肺癌細胞系對低劑量放療非常敏感，相對較低照射劑量也可呈指數(shù)性的殺滅小細胞肺癌細胞，且射線照射后的小細胞肺癌細胞無明顯存活曲線肩區(qū)，而其他需要保護的正常細胞有明顯的存活曲線肩區(qū)，因此降低分次劑量的超分割照射，既可提高對小細胞肺癌細胞殺滅力，也能降低正常組織的晚期損傷。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦局限期小細胞肺癌放療劑量為45 Gy，每日2次，每次1.5 Gy或60～70 Gy，每日1次，每次1.8～2 Gy，但尚未確定ES-SCLC患者TRT的最佳放療分割模式和劑量[20]。Jeremic等[11]采用每日2次的超分割照射，總劑量為54 Gy，高于局限期小細胞的推薦劑量，患者的生存結(jié)果較好。而Slotman等[14]采用每日1次，每次3 Gy的大分割照射，但放療總劑量僅為30 Gy，明顯低于Jeremic等[11]的研究，可能與其2年生存率明顯偏低有關(guān)。

本研究回顧性分析了26例TRT治療ES-SCLC患者的近期療效和毒副作用，所有患者TRT單次劑量為3 Gy，與Slotman等[14]研究相比，TRT單次劑量相同，但TRT總劑量(45 Gy/15次)明顯升高，TRT總劑量增加的大分割放療的安全性及其對正常組織的影響尚有待確定。李景濤等[21]對130例接受化療和調(diào)強放療的初治ES-SCLC患者的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，化療方案以順鉑、依托泊苷方案為主，TRT計劃靶體積平均處方劑量為55.3 Gy(32～63 Gy)，劑量分割1.8～2.3 Gy/次，每日1次，每周5次，Ⅱ 級以上放射性肺炎發(fā)生率為28.5%(37/130)，明顯高于本研究放射性肺炎的發(fā)生率(19.2%，5/26)。Zhu等[13]對119例 ES-SCLC患者進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，TRT劑量為40～60 Gy，劑量分割1.8～2.0 Gy/次，每日1次，每周5次，其Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率為13.3%，Ⅲ級食管炎發(fā)生率為8.3%，本研究中Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率為53.8%(14/26)，但無Ⅲ級以上食管炎發(fā)生。

本研究對ES-SCLC患者近期療效的評估發(fā)現(xiàn)，大分割放療1個月患者復(fù)查的完全緩解率和部分緩解率分別為23.1%(6/26)和73.1%(19/26)，近期總有效率為96.2%(25/26)，顯著高于朱慧等[22]研究的化療+放療組的有效率為83.1%(74/89)；此外，Slotman等[14]研究中TRT組的胸內(nèi)進展率為19.8%，而本研究隨訪期間，胸內(nèi)局部進展患者僅3例(11.5%)，其中1例(3.8%)為放療野內(nèi)復(fù)發(fā)，顯著低于Slotman等[14]的研究。

綜上所述，ES-SCLC患者在調(diào)強治療模式下行15次3 Gy胸部大分割放療并不增加相關(guān)肺和食管的毒副作用，且近期療效明顯提高。但本研究為單中心回顧性分析，無法避免選擇性偏倚，且研究入組數(shù)量較少，故研究結(jié)果仍需更多病例數(shù)大樣本Ⅲ期隨機對照研究的進一步驗證。