頭孢曲松治療HIV陰性無癥狀神經(jīng)梅毒后實驗室指標(biāo)的變化

翁文佳 閆俊玲 高艷青

神經(jīng)梅毒是由梅毒螺旋體(treponema pallidum，TP)感染人體后，侵犯腦膜和(或)血管引起神經(jīng)組織變性或血管病變而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[1,2]。神經(jīng)梅毒臨床表現(xiàn)多樣，部分患者沒有臨床表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為腦脊液異常，稱之為無癥狀神經(jīng)梅毒[3]。近年來，越來越多無癥狀神經(jīng)梅毒得到了診斷及治療。本研究回顧性分析2016年3月至2018年12月本院治療的34例無癥狀神經(jīng)梅毒頭孢曲松鈉治療前后實驗室指標(biāo)的變化。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本研究納入2016年3月至2018年12月于本院應(yīng)用頭孢曲松鈉治療的34例無癥狀神經(jīng)梅毒患者。其中有11例患者青霉素皮試陽性，其余23例患者因無條件行水劑青霉素驅(qū)梅治療而應(yīng)用頭孢曲松鈉治療。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者HIV(human immunodeficiency virus)檢測均為陰性，結(jié)合2014年我國神經(jīng)梅毒診療指南[4]及2015年美國CDC神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，本研究神經(jīng)梅毒入選及排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)血液檢測：RPR陽性、TPPA陽性。(2)腦脊液檢測：白細(xì)胞計數(shù)≥5×106/L和(或)蛋白量>50 mg/dL；RPR和TPPA檢測均陽性。(3)排除其他病原微生物引起的腦脊液改變。

1.3 治療方案及治療后隨訪 本組所有患者中有11例患者青霉素皮試陽性，其余23例患者因無條件行水劑青霉素驅(qū)梅治療而應(yīng)用頭孢曲松鈉治療。頭孢曲松鈉2.0 g每天一次靜脈滴注，連續(xù)14天。所有患者治療前、治療結(jié)束后3個月、6個月行血清RPR及TPPA檢測，并于治療前及治療后6個月行腰椎穿刺腦脊液檢測，包括RPR、腦脊液白細(xì)胞、腦脊液蛋白。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析， CSF-WBC、CSF-PRO等非正態(tài)計量資料采用中位數(shù)(Q1，Q3)進(jìn)行統(tǒng)計描述，采用Wilcoxon秩和檢驗進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的一般資料 HIV陰性的無癥狀神經(jīng)梅毒患者共34例，年齡22～70歲，平均年齡43.85歲。男16例，女18例，男∶女=1∶1.125。

2.2 實驗室檢查 (1)血清學(xué)：治療后3個月，血清RPR下降≥4倍者共6例，下降比例為17.65%；治療后6個月RPR下降≥4倍者增加至9例，下降比例為26.47%，治療6個月時有2例患者RPR陰轉(zhuǎn)；治療后12個月時下降≥4倍者增加至16例，下降比例為47.06%。(2)腦脊液：治療后6個月行腦脊液檢查，RPR下降≥4倍及陰轉(zhuǎn)者共21例(61.76%)，RPR下降<4倍或未下降或升高者共13例，白細(xì)胞較基線下降者共25例(73.53%)，蛋白較基線下降者共9例(26.47%)。(3)治療后6個月腦脊液白細(xì)胞、蛋白明顯下降，RPR無明顯差異，見表1。

表1 無癥狀神經(jīng)梅毒頭孢曲松治療后腦脊液指標(biāo)變化 中位數(shù)(四分位數(shù))

3 討論

有文獻(xiàn)報道[6-8]，感染早期，TP即可侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，13.5%～20%可發(fā)展為無癥狀神經(jīng)梅毒-僅有腦脊液異常而無神經(jīng)精神癥狀，如未治療可進(jìn)展至有癥狀神經(jīng)梅毒，包括間質(zhì)型神經(jīng)梅毒(腦脊膜梅毒、腦膜血管梅毒)和實質(zhì)型神經(jīng)梅毒(麻痹性癡呆和脊髓癆)，造成永久性損害。對于無癥狀神經(jīng)梅毒要早診斷、早治療并長期隨訪。臨床上主要依據(jù)腦脊液常規(guī)、生化檢查、腦脊液中非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗及梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗異常輔助診斷[9]。

2014年我國神經(jīng)梅毒診療指南[4]及2015年美國CDC的神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]均推薦水劑青霉素為治療神經(jīng)梅毒的首選藥物，國內(nèi)指南指出頭孢曲松鈉作為青霉素過敏的替代方案。本組34例患者中有11例青霉素皮試過敏及無條件行水劑青霉素治療而均選擇頭孢曲松鈉進(jìn)行驅(qū)梅治療，雖然仍缺乏多中心、前瞻性評價頭孢曲松鈉治療神經(jīng)梅毒的研究，但也有文獻(xiàn)報道[10]頭孢曲松鈉可以改善神經(jīng)梅毒腦脊液和血清學(xué)指標(biāo)。

關(guān)于神經(jīng)梅毒治療后療效評價及轉(zhuǎn)歸的報道較少，譚燕等[11]對癥狀性神經(jīng)梅毒Logistic回歸分析顯示，腦脊液蛋白含量與治療過程中病情加重呈正相關(guān)；錢芳等[12]對29例癥狀性神經(jīng)梅毒治療后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，治療前后CSF-PRO和CSF-TRUST滴度可用來評估療效；血清TRUST滴度下降≥4倍可預(yù)測神經(jīng)梅毒患者的療效。本研究對34例無癥狀神經(jīng)梅毒患者治療前及治療后6個月腦脊液白細(xì)胞、蛋白、RPR進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，腦脊液白細(xì)胞下降及蛋白下降在治療前后有明顯差異，其中以白細(xì)胞下降者為主。腦脊液白細(xì)胞計數(shù)及蛋白定量可用于無癥狀神經(jīng)梅毒治療后的療效評估。本研究中患者均為無臨床表現(xiàn)，腦脊液蛋白在治療前后雖有下降趨勢，有統(tǒng)計學(xué)意義，雖可用于預(yù)測治療的療效，但由于隨訪時間較短，尚不能判定與病情之間的關(guān)系；腦脊液RPR治療前后無明顯差異，該結(jié)果與錢芳等對癥狀性神經(jīng)梅毒的研究不同，推測可能與無癥狀神經(jīng)梅毒者治療前腦脊液RPR滴度較低有關(guān)。另外，2015年美國CDC性傳播疾病指南中指出，腦脊液白細(xì)胞對治療反應(yīng)最敏感，白細(xì)胞下降可以作為治療有效的指標(biāo)，本組無癥狀神經(jīng)梅毒患者在經(jīng)過頭孢曲松鈉驅(qū)梅治療后半年，白細(xì)胞下降者共25例(73.53%)，結(jié)合既往文獻(xiàn)，可初步認(rèn)為頭孢曲松鈉對無癥狀神經(jīng)梅毒治療的有效率約為73.53%，當(dāng)然，仍需要大樣本前瞻性的研究明確。

本研究34例患者在驅(qū)梅治療后3個月及6個月血液RPR下降≥4倍者分別為6例(17.65%)和9例(26.47%)，兩個隨訪點無明顯差異，提示我們可每6個月復(fù)查血RPR。隨訪至12個月時，下降比例增加至47.06%。對于無法行腰椎穿刺的患者，可以通過治療后是否有血RPP下降≥4倍來初步評價治療轉(zhuǎn)歸。Marra等[13]研究認(rèn)為，對于規(guī)范驅(qū)梅治療的神經(jīng)梅毒患者，驅(qū)梅治療7～13個月后血清RPR滴度下降≥4倍或陰轉(zhuǎn)，對CSF-WBC及CSF-VDRL正常化的預(yù)測準(zhǔn)確度均可達(dá)90%以上。本組患者僅隨訪至治療后12個月，血RPR對治療后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測仍需長期隨訪進(jìn)行明確。

本研究仍存在一些不足：一方面，本文為回顧性觀察研究，其中混雜因素可能會影響研究結(jié)論，另一方面，樣本量較少，也會導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差，仍需要設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖厩罢靶躁犃醒芯俊?/p>