基于仿制藥一致性評價的制藥工程專業實驗改革探討

劉雄 向夏蕓

摘要：開展仿制藥一致性評價對提高我國仿制藥整體水平具有重要意義。為適應制藥企業的新需求，文章基于仿制藥一致性評價對制藥工程專業實驗改革進行了探討。

關鍵詞：仿制藥一致性評價;制藥工程;專業實驗

中圖分類號：G642.423? ? ?文獻標志碼：A? ? ?文章編號：1674-9324（2019）40-0104-02

仿制藥作為我國臨床用藥的主體，其療效和安全性直接關系到廣大人民群眾的根本利益。仿制藥經過幾十年的蓬勃發展，已使我國制藥行業取得了長足的進步，為解決我國人民群眾缺醫少藥的問題做出了重大貢獻。但我國不少仿制藥療效仍不太理想，與國外原研藥品相比存在較為明顯的差距。為解決當前我國仿制藥質量參差不齊的問題，進一步保障人民群眾用藥的安全性和有效性，以及提高我國仿制藥的整體實力，國務院辦公廳于2016年3月發布了《開展仿制藥質量療效一致性評價工作的意見》[1]。

開展仿制藥一致性評價，對提高我國仿制藥的整體水平具有重要意義。對我國制藥企業而言，這既是一個關系企業生死存亡的挑戰，也是提升藥品質量和企業競爭力的機遇。與此同時，為適應制藥企業的新需求，我國制藥工程專業人才的培養也面臨新的挑戰。筆者基于仿制藥一致性評價對制藥工程專業實驗改革進行了探索思考，以提高制藥工程專業本科生解決實際問題的能力，為我國仿制藥的發展完善培養專業人才。

一、制藥工程專業實驗的開展現狀

制藥工程專業實驗是制藥工程專業實踐教學的重要環節，是培養學生從事制藥工程專業工作的基本實驗技能和解決制藥企業生產過程中實際問題能力的必修課程。以湖南科技大學制藥工程專業為例，當前開設的專業實驗包括原料藥制備（藥物合成和天然產物提取分離）、藥物制劑和藥物分析三大塊。其中藥物合成實驗包括化學原料藥阿司匹林、撲炎痛和苯佐卡因的制備，天然產物提取分離包括防已中粉防已甲素和乙素的提取分離與鑒定，藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊劑和滴丸的制備，藥物分析包括片劑硬度與脆碎度測定、崩解時限檢查、片劑溶出度測定、藥物有效含量測定等。目前制藥工程專業實驗普遍存在如下問題：（1）實驗以驗證性為主，學生學習缺乏主動性;（2）實驗交疊較小，綜合運用知識能力差;（3）實驗內容更新少，未跟緊行業需求[2]。

二、制藥工程專業實驗的改革探討

（一）原料藥實驗改革探討

當前原料藥制備實驗主要注重產品收率和外觀，而對雜質、晶型、成鹽、溶劑殘留、粒度等不做要求。結合院系已有設備情況，可考慮增加自制原料藥晶型和雜質的測定。藥物晶型往往對藥物療效具有重要影響。原料藥晶型的不同將可能導致仿制藥品與原研藥品在質量上存在較大的差異[3]。在制備原料藥時，需與原研制劑原料藥的優勢晶型一致，因此在原料藥制備實驗中可嘗試采用X射線衍射法、紅外光譜法或熱分析法等對制備的原料藥進行晶型分析，讓學生理解晶型對保證藥物療效的重要性。雜質對藥品的療效和安全性有重要影響，原料藥不同的制備工藝將可能使雜質的種類和含量具有較大區別。在完成原料藥制備后可采用HPLC測定自制樣品與原研原料藥的譜圖，從雜質的整體出發，評價自制原料藥的質量。同時將自制的原料藥保存并用于下一階段的制劑實驗，可進一步比較自制原料藥與原研原料藥對藥品質量的影響。

（二）藥物制劑實驗改革探討

在藥物制劑過程中，輔料的種類、質量、雜質、用量等均會對藥品質量產生重大影響。此外，生產工藝也是引起藥物療效變化的重要因素。由于有眾多的影響因素存在，在藥物制劑實驗過程中，難以對每個環節都給予關注，因此在實驗教學過程中可著重讓學生考查處方組成和生產工藝對藥品質量的影響。同時，要改變傳統的驗證型實驗教學方式，既可使學生通過實驗直接驗證已學過的基本理論和基本知識，也有利于增強學生學習的主動性，培養學生發現問題、分析問題、解決問題的能力，并且可以使學生深刻認識制劑過程對藥品質量的重要影響，從而加深學生對仿制藥質量一致性評價的理解。如在制備阿司匹林片劑時，在驗證教科書上指定的處方外，還可以允許學生根據已學理論知識選擇其他兩種常用填充劑進行處方設計，或者可以允許學生對阿司匹林片劑的制備工藝流程進行更改（如將制粒壓片更改為直接壓片），并在可壓性、外觀、硬度等方面對各處方、工藝條件下制備的片劑進行比較分析。制劑實驗完成后，將制備的片劑保存用于下一階段的藥物分析實驗。

（三）藥物分析實驗改革探討

當前藥物分析實驗主要對片劑的硬度、崩解度、溶出度和藥物有效含量進行測定。在仿制藥一致性評價方面，口服固體制劑溶出度的測定至關重要。對于口服固體制劑而言，開展一致性評價的關鍵在于評價仿制制劑在多種介質條件下的溶出曲線是否與原研制劑一致。已有數據表明，若仿制藥在多種介質下的溶出曲線與原研品或參比制劑皆一致，則兩者體內生物利用度一致的概率高達90%[4]。因此，體外多條溶出曲線能較好地反映藥物體內療效，可以用于口服固體制劑質量一致性評價，并且這種方法相對簡便、快速、廉價，可用于學生實驗。因此，在藥物分析實驗中應著重對溶出度測定實驗進行改革。在溶出度測定過程中，應改變以往實驗中以單一溶出介質進行實驗的局限性，合理選擇四種溶出介質對自制制劑的溶出行為進行考查，更加科學合理地評價自制制劑的質量。此外，采用HPLC對自制片劑的主藥含量和雜質進行測定，與參比制劑對比，判斷藥物有效含量與雜質是否符合要求，判斷不同的輔料或生產工藝是否會使制劑過程中產生新的雜質，從而進一步理解制劑處方組成和制劑工藝對藥品質量的影響。

三、結語

原料藥、輔料和生產工藝是影響藥品質量的三個重要因素。為培養懂仿制藥一致性評價的專業人才，本文對制藥工程專業實驗改革進行了探討。在原料藥制備實驗方面，加入晶型和雜質的檢驗，能讓學生進一步了解原料藥對藥品質量的影響。在藥物制劑實驗中，允許學生自由設計處方和生產工藝，改變傳統的驗證型實驗教學方式，培養學生解決問題的能力，提高對仿制藥質量一致性評價的認識。藥物分析實驗采用多種介質的溶出曲線代替單一介質的溶出曲線，讓學生較為深入地了解口服固體制劑一致性評價的方法。以仿制藥質量一致性評價為基礎對制藥工程專業實驗進行改革，既可以增強制藥工程專業實驗的連續性，而且也可使學生能較好地適應制藥行業的新需求。

參考文獻：

[1]陳燕忠.仿制藥一致性評價-機遇與挑戰[J].藥學進展，2016，（12）：881-882.

[2]鄭斌，董華澤，朱金苗.制藥工程實驗教學的改革探索與實踐[J].教育教學論壇，2018，（15）：275-276.

[3]杜冠華，呂揚.仿制藥一致性評價相關藥物晶型的問題分析[J].醫藥導報，2017，36（6）：593-596.

[4]郁慶華，謝冉行.開展仿制藥質量一致性評價的探討[J].上海醫藥，2014，（7）：49-53.