復方丹參滴丸、明目地黃丸、羥苯磺酸鈣聯合治療Ⅲ期糖尿病性視網膜病變的效果觀察

胡小莉, 李曼紅, 車紅芳

(1. 陜西省西安愛爾眼科醫院 眼底病科, 陜西 西安, 710000; 2. 西京醫院 眼科, 陜西 西安, 710032;3. 陜西省康復醫院 眼科, 陜西 西安, 710065)

糖尿病性視網膜病變(DR)是常見的眼部并發癥, Ⅲ期DR屬于早期非增殖期糖尿病性視網膜病變(NPDR), 表現為眼底白色“軟性滲出”或合并有出血[1]。適宜的代謝控制可有效延緩或防止DR引起的失明[2-3]。藥物療法是DR治療的重要手段，相對于玻璃體切除、激光等療法，具有風險小、費用低廉等優點。羥苯磺酸鈣是NPDR治療的常用藥物，可通過降低血小板活性及血液黏稠度，調節血管內皮生長因子(VEGF)等細胞因子表達，抑制毛細血管通透性等途徑來改善眼底微循環，緩解臨床癥狀[4]。越來越多實踐[5-6]證實，單獨服用羥苯磺酸鈣，在改善患者視網膜功能方面效果并不理想，甚至部分患者會進展為增殖性視網膜病變(PDR), 對患者視力水平和視覺功能造成進一步損傷。近年來，越來越多的中成藥被用于NPDR治療中，并獲得較好反饋效果[7-8]。復方丹參滴丸主要功效為活血化瘀，明目地黃丸則具有明目之功效。本研究擬通過單中心隨機對照研究法，分析復方丹參滴丸、明目地黃丸和羥苯磺酸鈣聯合使用在Ⅲ期DR治療中的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年5月本院確診的76例(76眼)Ⅲ期DR患者。納入標準: 符合《中國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》中有關NPDR的診斷標準[9]; 18～70歲，病理分期Ⅲ期; 首次確診，既往未接受過活血化瘀及明目類中成藥物治療; 簽署知情協議書。排除標準: 過敏體質者; 哺乳或妊娠期女性; 合并白內障、視網膜脫離等眼科疾病者; NPDR分期Ⅰ～Ⅱ期及PDR者; 精神異常者，不能配合診療。依照隨機拋擲硬幣方式進行分組。對照組35例，男19例，女16例; 年齡25～68歲，平均(50.41±5.57)歲; 病程6個月～5年，平均(3.06±0.45)年; 合并高血壓7眼，高血脂5眼。研究組41例，男24例，女17例; 年齡28～70歲，平均(50.15±5.60)歲; 病程8個月～5年，平均(3.11±0.42)年; 合并高血壓10眼，高血脂6眼。2組Ⅲ期DR患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

2組均給予胰島素、鹽酸二甲雙胍等藥物治療，并配合科學飲食和運動，控制血糖; 合并高血壓及高血脂者使用降壓、降脂藥物。對照組在常規控制血糖、血脂、血壓基礎上，服用羥苯磺酸鈣片(江蘇萬高藥業股份有限公司，國藥準字H20080288), 0.5 g/次, 3次/d。研究組在服用羥苯磺酸鈣片的同時加用復方丹參滴丸、明目地黃丸。復方丹參滴丸(天士力制藥集團股份有限公司，國藥準字Z10950111), 10丸/次, 3次/d, 口服或舌下含服均可; 明目地黃丸(北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準字Z11020166), 1丸/次, 2次/d, 口服。2組均持續用藥3個月。

1.3 觀察指標

① 觀察2組治療前后出血斑面積、視覺灰度值、血管瘤體積、黃斑厚度，其中出血斑和血管瘤體測定采用X射線拍片及X射線斷層掃描進行定位、定性診斷; 視覺灰度值采用視覺分析儀測定; 黃斑厚度采用光學相干斷層掃描(OCT), 以視盤、黃斑為中心對周圍視網膜進行環形掃描，取3次掃描的平均值。② 采用視力表檢測2組治療前后視力情況，并將其換算成log MAR視力。③ 分別于治療前及治療1、2、3個月時抽取2組患者肘靜脈血樣，離心分離血清，測量其血清VEGF、視黃醇結合蛋白4(RBP4)、胰島素生長因子-1(IGF-1)表達水平。

1.4 療效評價

參照文獻，依據2組患眼眼底鏡檢結果及視力情況評估其臨床治療效果。顯效: 視力進步≥4排或≥1.0, 眼底出血、水腫、滲出、微血管瘤中2項及以上徹底消失或顯著緩解; 有效: 視力進步1～3排，眼底出血、水腫、滲出、微血管瘤中1項及以上徹底消失或有所改善; 無效: 眼底檢查及視力改善均未達到上述標準，甚至出現惡化。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件。計數資料組間比較行χ2檢驗，等級計數資料組間比較采用秩和檢驗; 治療前及治療不同時期血清細胞因子等計量資料組內比較行單因素方差分析，兩兩時間點比較行LSD比較, 2組間比較行獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

研究組治療效果顯著優于對照組(P<0.05), 見表1。治療后, 2組出血斑面積、血管瘤體積和黃斑厚度均顯著縮小，視覺灰度值及log MAR視力顯著降低(P<0.05); 研究組出血斑面積、血管瘤體積和黃斑厚度顯著小于對照組，視覺灰度值及log MAR視力顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。治療1、2、3個月時, 2組血清VEGF、RBP4、IGF-1水平均呈顯著下降趨勢(P<0.05); 研究組治療1、2、3個月時血清VEGF、RBP4、IGF-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 2組治療效果比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

表2 2組治療前后眼底及視力變化比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2治療前后血清細胞因子水平變化比較

VEGF: 血管內皮生長因子; RBP4: 視黃醇結合蛋白4; IGF-1: 胰島素生長因子-1。

與治療前比較, *P<0.05; 與治療1個月比較, #P<0.05; 與治療2個月比較, △P<0.05; 與對照組比較, ▲P<0.05。

3 討 論

持續的血糖、血脂和蛋白代謝異常會導致眼底毛細血管閉塞、微血管瘤形成、血-視網膜屏障損壞、新生血管形成及纖維增生等，這些是NPDR的基礎病理變化。VEGF是一種主要由視網膜毛細血管周細胞、色素上皮細胞及膠質細胞等合成的血管通透細胞因子，可直接作用于眼底血管內皮細胞，促進細胞增殖及新生血管形成，損傷血-視網膜屏障，導致DR發生、發展; 同時，其還可特異性集合視網膜部位的糖基化細胞分裂素，增大視網膜毛細血管通透性，導致患者視力下降。RBP4是肝臟組織合成的脂肪因子，可通過與視網膜部位受體結合，將視黃醇轉運至視網膜部位。RBP4表達水平過高會對血管內皮細胞功能造成損傷，通過抑制信號分子NO形成、抑制血管舒張功能等途徑誘發DR。殷俏等[10]研究發現，RBP4是DR發生的危險因素之一，其血清表達水平隨DR病情加重而上升，分析可能是其可通過某些促炎反應而誘發視網膜毛細血管功能障礙所致。IGF-1是一種多功能細胞增殖調控因子，可促進細胞增殖、分化。在正常生理條件下，因血-視網膜屏障存在，血液中IGF-1不能進入眼組織。在長期高血糖作用下，血-視網膜屏障受損后，血液中IGF-1進入眼底，且在炎癥刺激作用下，單核細胞的入侵會促進IGF-1合成釋放，進而導致視網膜血管內皮細胞增殖，纖維組織及新生血管增生。

藥物療法仍是NPDR預防及治療的主要方案。羥苯磺酸鈣是一類血管保護劑，對DR“三高”因素具有明顯抑制及逆轉功效。此外，其還可通過抑制前列腺素、5-羥色胺、組胺等血管活性物質分泌，降低紅細胞、血漿凝聚性，減少視網膜滲出，穩定血-視網膜屏障，增強動脈血管舒張作用，保護眼底血管和視力。復方丹參滴丸是一種具有活血化瘀、理氣止痛功效的中成藥，其含有丹參素、丹參酮、三七皂苷、原兒茶醛等活性成分，可通過抗凝和抗血栓形成、保護和修復血管內皮細胞、抗感染、調節血脂、改善機體血液流變性及視網膜微結構等機制來發揮對NPDR的治療作用，是治療NPDR的有效藥物[11]。馬夢瑾等[12]研究顯示，常規治療基礎上服用復方丹參滴丸可有效縮小DR眼底出血面積、黃斑水腫面積、軟(硬)性滲出，減少眼底微血管瘤數目。阮余霞等[13]研究顯示，與單用羥苯磺酸鈣相比，復方丹參滴丸與羥苯磺酸鈣聯合使用治療4個月，可更好地控制DR患者血糖、血脂及血壓水平，縮小眼底出血斑及微血管瘤面積，降低視野灰度值和黃斑厚度，預防短期內疾病復發，安全性高。明目地黃丸是在六味地黃丸配方基礎上，添加當歸、白芍、決明子、菊花、枸杞及蒺藜等精制而成的中成藥物，具有滋陰、養肝、明目之功效。現代醫學研究表明，枸杞不僅具有控制血糖、血脂功效，還可通過增強巨噬細胞吞噬作用，提高機體免疫力，改善眼部微循環，營養視神經及視網膜等功效。徐趙釹[14]研究指出，明目地黃丸可促進腸內DR大鼠視網膜組織中自噬小體形成，發揮對損傷視網膜的保護作用。汪洋[15]研究顯示，明目地黃丸與具有祛瘀生新、止痛消腫功效的三七血傷寧聯合使用，在治療NPDR方面療效確切，與單獨西藥治療相比，可更好地改善患者病變程度，且安全性良好。

本研究結果顯示，治療3個月后，2組出血斑面積、血管瘤體積和黃斑厚度均明顯縮小，視覺灰度值及log MAR視力明顯降低。研究組治療后出血斑面積、血管瘤體積和黃斑厚度小于對照組，視覺灰度值及log MAR視力低于對照組，臨床效果優于對照組。進一步分析與Ⅲ期DR發生、發展相關的細胞因子時發現，治療1、2、3個月時，研究組血清細胞因子VEGF、RBP4、IGF-1水平均明顯低于對照組，表明復方丹參滴丸、明目地黃丸與羥苯磺酸鈣聯合治療能更好地抑制Ⅲ期DR視網膜組織部位各類細胞因子所介導的血管新生性病變過程[16], 這可能也是聯合用藥效果優于單一用藥的原因之一。