蚌埠市新生兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查17a-羥孕酮切值的建立

劉洋

【摘 要】目的：通過回顧性分析蚌埠市新生兒篩查實驗室2017-2018兩年的新生兒先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）的篩查數據，初步探討該地區先天性腎上腺皮質增生癥篩查指標切值。方法：檢測濾紙干血片中17a-羥孕酮的濃度，確定原血片、召回復查情況，并結合臨床確診該病。結果：不同出生性別、體重、孕周的新生兒17a-OHP的濃度有差異P<0.05，差異有統計學意義。結論：建議足月新生兒17a-OHP切值設為<30nmol/L;早產低體重新生兒17a-OHP切值設為<45nmol/L。

【關鍵詞】新生兒疾病篩查;先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）;早產低體重;切值

【中圖分類號】R74【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0019（2019）20--01

先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由于類固醇激素合成代謝過程中某種酶缺乏導致皮質醇合成障礙為主要特征的先天性常染色體隱性遺傳病[1]。CAH在中國的新生兒中發生率為1/13000[2]。其中由于腎上腺皮質類固醇激素合成代謝過程中21-羥化酶（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）缺乏是CAH最常見的類型，占95%、11β-羥化酶占3%-5%，新生兒疾病篩查針對的就是這兩種[3-5]。21-OHD可以引起腎上腺皮質功能低下和高雄激素血癥，嚴重的出生后即可因腎上腺危象而死亡，遲發型可因高性激素引起性腺發育異常，正常新生兒出生后幾天內下降，而在CAH患兒中，17a-OHP保持較高水平甚至會繼續上升[6]。所以早期篩查可有助于早期診斷與治療，對疾病的預后有重要價值。本文統計了2017年、2018年兩年期間在蚌埠地區出生的86185例活產新生兒，將其根據出生性別、體重、孕周分成三組進行比較，對比不同性別、孕周、體重對新生兒血17a-OHP濃度的影響，根據百分位數計算切值，為建立適宜蚌埠地區不同群體的17a-OHP篩查切值，提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 篩查對象 收集整理2017一2018年蚌埠地區三縣一市出生的活產新生兒，僅對做17a-OHP的86185人進行分析，將他們的血17a-OHP的濃度值數據回顧性分析。

1.2 篩查方法

1.2. 1 標本采集及處理，新生兒出生滿72 h或充分哺乳6次后，由出生醫院采集其足跟兩側的末梢血4滴于&903號濾紙，每個血斑要求不小于8mm，自然滲透均勻，水平放置于室溫（18-25℃），使之自然通風晾干后，密封保存于2-8℃冰箱，并由冷鏈車統一收集遞送至新篩實驗室，遞送過程中嚴格控制保存溫度，實驗技術人員收到標本后在五個工作日內完成血17a-OHP濃度值檢測。

1.2. 2 檢測儀器為芬蘭WallAC 1235AutoDELFIA全自動時間分辨免疫熒光分析儀，試劑盒名稱B015-112 17a-羥孕酮測定試劑盒（試劑盒內包括標準品 清洗液 增強液 稀釋杯 移液吸頭 內徑3mm打孔鉗 去離子水）。實驗過程嚴格按照試劑盒操作步驟，統一使用安徽省室間質評質控品，試劑盒配套標準品。為確保實驗結果可靠，每塊實驗反應板均設雙標標準品，穿插設低、高兩個濃度質控品，質控結果在允許范圍內，實驗結果有效。

1. 2. 3 根據試劑盒說明，對初檢標本進行檢測后17a-OHP濃度≥30.0 nmol/L原血片復查，復查結果仍然≥30.0 nmol/L召回重新采集血斑復查，復檢結果仍≥30.0 nmo～L者，召回確診分型。

1.3 統計學分析 使用spss19.0統計軟件對數據進行統計，采用百分位數法確定切值，在選組問題上，主要對出生性別、孕周及體重進行分組比較，采用卡方檢驗，若P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 通過對86185人檢測的濃度值結果分析顯示，17a-OHP濃度值呈現偏態分布。其中初篩陽性395人次、原血片復查248人次、召回復查147人、2017年召回確診7人實際確診1人（在本實驗室檢查結果是417nmol/L），2018年召回確診2人實際確診0人1例死亡未確診，由于本地區暫未開展CAH治療，已確診病例去往南京、上海治療。

2. 2 （如表1所示）對不同性別、孕周、體重的17a-OHP陽性率做卡方檢驗，發現性別組男45872人、女39792人，初篩陽性率、召回率分別是0.51%和0.39%、召回率0.21%和0.13%，P<0.05差異有統計學意義;孕周組<37W的2037人，初篩陽性率6.63%、召回率1.08%;≥37W的71461人初篩陽性率0.27%、召回率0.15%;體重組<2500g的初篩陽性率6.06%召回率0.89%，體重≥2500g的76904人初篩陽性率0.29%召回率0.15%，分別比較P<0.01，有顯著統計學意義，其中孕周<37W和體重<2500g的早產低體重新生兒篩查陽性率明顯大于正常足月兒，所以早產低體重新生兒用統一的切值30.0 nmol/L顯然不合理。

2 . 3 對孕周和體重組進行回歸分析，發現孕周和體重跟17a-OHP的濃度呈負相關，均有顯著性影響，其中體重組影響更好（Beta系數絕對值大）如下表（2），對孕周組、體重組新生兒求百分位數值，體重組<2500g的95%、99%分位數值分別是32.40和47.10;孕周組95%、99%分位數值分別是32.62、45.38。如下表2：

根據21-OHD的臨床表現，可分為經典型（失鹽型、單純男性化型）、非經典型（遲發型）[7]，其中重度失鹽型約占21-OHD的75%，其常在生后2-4周起病，出現高血鉀、低血鈉和酸中毒，嚴重時發生低血容量休克，如不能及時識別和正確治療，極易導致死亡[8]。早期篩查、早期診斷和早期治療、定期隨訪CAH，防止發生威脅生命的腎上腺皮質功能低下危象和死亡，避免錯過最佳的治療時機，同時也可預防女性患兒由于外生殖器男性化造成的性別判斷錯誤，以及多雄性激素造成的生長發育過程中身材矮小、生理發育和心理障礙[9]。由于17a-OHP的濃度取決于人口差異性，出生的體重、早產、雙胎以及出生天數等等，所以每個實驗室都應該建立不同體重、孕周、出生天數的有效臨界值[10]。

結論 本文通過對86185例新生兒篩查的17a-OHP檢測水平分析呈偏態分布;不同性別、體重、孕周的17a-OHP濃度值有顯著差異;經過卡方檢驗和回歸分析，最后發現早產低體重組初篩復查率、召回率明顯高于足月兒;P<0.05差異有統計學意義，其中體重組相關性更好。孕周組<37W的95%、99%分位數分別是32.62和45.38，低體重組<2500g的95%、99%分位數分別是32.40和47.10。我中心從2014年開展17-羥孕酮檢測，一直采用衛生部統一切值標準<30nmom/L，早產低體重兒童沒有統一標準，也延續30nmom/L做參考，其中，2015年-2018年在我實驗室共檢測新生兒174252人、確診患者有7人，陽性率達1/24899，其中確診的17a-OHP的濃度值最低48.3 nmo/L，最高的523 nmo/L，暫無早產低體重的患兒確診，綜合上述情況，最終考慮在我實驗室篩查的新生兒，除非典型的CAH外，建議將正常體重新生兒17a-OHP濃度切值定為<30.0 nmo/L，低體重早產兒17a-OHP濃度切值定為<45.0 nmo/L，這樣既可覆蓋低孕周組又可覆蓋低體重組，減少假陽性率、召回率，同時也避免篩查誤診、漏診，避免浪費實驗室資源，同時給新生兒家庭造成不必要的精神負擔。

參考文獻

Nixon M，Mackenzie SD，TaylorAI，et al，ABCCI confers tissuespecific sensitivity to cortisol versus corticosterone：a rationale for safer glucocorticoid replacement therapy[J].Science Translational Medicine，2016，8（352）：109

沈曉明，王衛平，兒科學[M]，北京：人民衛生出版社，2010：89-94.

Yanase T，Simpson EB，W aterman MR.17 a—Hydroxylase/17，20-1yase deficiency：from clinical investigation to molecu—lar definition[J].Endocr Rev，1991，12（1）：91—108.

Mohamed S，EI kholy S，AI Juryyan N，et al.A CYP21A2 gene mutation in patients with congenital

adrenal hyperplasia[J].Saudi Medical Journal，2015，36（1）：113-116.

張馨尹，陳怡驥.17-羥孕酮在新生兒CAH篩查中的診斷意義[J].兒科藥學雜志，2013，10：56-59.

Parsa AA，New MI.Steroid 21-hydroxlase deficiency in congenital adrenal hyperplasia[J].Journal

of Steroid Biochermistry and Molecular Biology ，2017，165（A，SI）：2-11

顧學范，葉軍.新生兒疾病篩查[M].上海：上海科技文獻出版社，2003：185—197.

張愛玲，李桂梅，林霞，毛培紅.先天性腎上腺皮質增生癥并腎上腺危象患兒九例臨床分析[J].中國優生于遺傳學雜志，2010，8：119-120

9.張李霞，蘇晞，佛山市新生兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查結果分析[J].中國婦幼保健，2013：：28.

10.Van der Kamp HJ，Wit J M，Neonatal screening for congenital adrenal hyperp lasia[J].Eur J Endoerinal，2004，151（3）：S71-S75.