不同濃度A型肉毒素治療偏側(cè)面肌痙攣療效及安全性探討*

李雪薇，田 曄，馬玉翠

西安市第三醫(yī)院(西安 710018)

偏側(cè)面肌痙攣(Hemifacial spasm，HFS)是常見(jiàn)病，目前HFS明確的致病機(jī)制尚不清楚，發(fā)病機(jī)制尚存在兩種假說(shuō)：“短路”和“點(diǎn)燃”[1]。目前有口服藥物、針灸治療、神經(jīng)阻滯治療等多種治療方法，但治療效果差，且易復(fù)發(fā)[2-3]。A型肉毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)的治療效果相對(duì)較好，且不良反應(yīng)輕微，但BTX-A對(duì)面肌痙攣的療效不持久，需要長(zhǎng)期的治療[4-5]。對(duì)需要長(zhǎng)期重復(fù)肉毒素注射治療者，為延長(zhǎng)肉毒毒素作用時(shí)間，提高臨床治療療效，我們將100例多次肉毒素治療的HFS患者隨機(jī)分成低濃度BTX-A治療和高濃度BTX-A治療，以探討B(tài)TX-A治療偏側(cè)面肌痙攣的最佳濃度，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 100例HFS患者來(lái)源于我院門診病例，均為需長(zhǎng)期重復(fù)肉毒素注射治療的患者，痙攣程度按Cohen、Albert痙攣強(qiáng)度分級(jí)[4]。100例患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組50例，男23例，女27例，平均年齡(56.82±8.57)歲，平均病程(11.72±3.24)年，3級(jí)痙攣24例，4級(jí)痙攣26例，輕、中度抑郁各2例。對(duì)照組50例，男21例，女29例，平均年齡(54.40±7.67)歲，平均病程(10.88±2.98)年，3級(jí)痙攣29例，4級(jí)痙攣21例，輕、中度抑各1例。兩組在年齡、病程、痙攣程度方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各組間具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為特發(fā)性HFS；②年齡18～70周歲；③自愿參與并簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣：橋腦小腦角腫瘤或手術(shù)、面神經(jīng)炎、面神經(jīng)損傷等；②其它原因的面部不自主運(yùn)動(dòng)：各種原因的面癱后聯(lián)合運(yùn)動(dòng)、抽動(dòng)癥、面部纖維搐顫及癲癇局限性運(yùn)動(dòng)發(fā)作；③因認(rèn)知障礙、精神疾病無(wú)法配合完成本研究者；④其他不適于參與本研究者。

2 治療方法 使用注射用A型肉毒桿菌毒素凍干結(jié)晶制品(衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所研制，批號(hào)20181116)，劑量為100 U/瓶。實(shí)驗(yàn)組使用高濃度BTX-A治療，按照 3.33 U/ml注射；對(duì)照組使用低濃度BTX-A治療，按照2.5 U/ml注射。用1 ml注射器分裝，注射時(shí)患者選仰臥位，選用徒手定位法注射，確定靶肌肉：眼輪匝肌、皺眉肌，鼻肌、顴大肌、笑肌、頰肌、頦肌等[1]，其中眼輪匝肌注射5個(gè)點(diǎn)，其余5點(diǎn)根據(jù)患者痙攣部位選取。實(shí)驗(yàn)組選10個(gè)點(diǎn)注射，總共33.3 U；對(duì)照組選10個(gè)點(diǎn)注射，總共25 U。每點(diǎn)注射完畢，拔出針頭，用消毒干棉簽壓迫止血。并留觀10 min，觀察有無(wú)全身過(guò)敏反應(yīng)等。

3 觀察項(xiàng)目 ①記錄治療前及治療后3個(gè)月、6個(gè)月的面肌痙攣程度(Cohen標(biāo)準(zhǔn)分級(jí))[4]。0級(jí)：無(wú)痙攣；1級(jí)：外部刺激引起瞬目增多或面肌輕度顫動(dòng)；2級(jí)：眼瞼、面肌自發(fā)輕度顫動(dòng)，無(wú)功能障礙；3級(jí)：痙攣明顯，有輕微功能障礙；4級(jí)：嚴(yán)重痙攣和功能障礙。②兩組療效起效時(shí)間、痙攣緩解時(shí)間、顯效率、總有效率。③治療后對(duì)兩組進(jìn)行3～6 個(gè)月追蹤隨訪，觀察并記錄有無(wú)伴發(fā)口角歪斜、眼瞼下垂、流淚、閉眼無(wú)力等不良反應(yīng)。④治療前及治療后3、6個(gè)月的焦慮自評(píng)量表(Self-rating anxiety scale，SAS)指數(shù)評(píng)分[6]：SAS量表有20 條項(xiàng)目，每條項(xiàng)目的得分為1～4 分，其標(biāo)準(zhǔn)為：1 表示沒(méi)有或很少時(shí)間有；2 示有時(shí)有；3 示大部分時(shí)間有；4 示絕大部分或全部時(shí)間都有。評(píng)分結(jié)果轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)分 (標(biāo)準(zhǔn)分=總分×1.25，取整數(shù)部分) 總計(jì)80 分。標(biāo)準(zhǔn)分>50：可以認(rèn)為有抑郁或焦慮癥狀；50≤標(biāo)準(zhǔn)分<60：輕度抑郁或焦慮；60≤標(biāo)準(zhǔn)分<70：中度抑郁或焦慮；70≥標(biāo)準(zhǔn)分：重度抑郁或焦慮。分值越高代表患者的焦慮程度越嚴(yán)重。

4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解：痙攣強(qiáng)度降至 0 級(jí)；②明顯緩解：痙攣分級(jí)下降 1～2 級(jí)；③部分緩解：痙攣分級(jí)下降1級(jí)；④無(wú)效：痙攣分級(jí)沒(méi)有任何降低。顯效率=(完全緩解+明顯緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。總有效率=(完全緩解+明顯緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組療效比較 治療后3個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組完全緩解3例，明顯緩解例39例，部分緩解5例；對(duì)照組完全緩解0例，明顯緩解30例，部分緩解7例。治療后6個(gè)月時(shí)，實(shí)驗(yàn)組明顯緩解20例，部分緩解9例；對(duì)照組明顯緩解0例，部分緩解5例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，實(shí)驗(yàn)組療效均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組治療后3個(gè)月療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 兩組治療后6個(gè)月療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2 兩組起效時(shí)間、痙攣緩解時(shí)間比較 治療組起效時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組痙攣緩解時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組起效時(shí)間、痙攣緩解時(shí)間比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 兩組SAS評(píng)定結(jié)果比較 治療3個(gè)月時(shí)，SAS評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療6個(gè)月時(shí)，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后3個(gè)月，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后6個(gè)月，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組SAS評(píng)定結(jié)果比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中流淚：實(shí)驗(yàn)組2例，持續(xù)時(shí)間2～3 d；對(duì)照組2例，持續(xù)時(shí)間1周。上瞼下垂：實(shí)驗(yàn)組0例，持續(xù)時(shí)間5 d；對(duì)照組1例，持續(xù)10～12 d。口角歪斜：實(shí)驗(yàn)組1例，持續(xù)時(shí)間2周；對(duì)照組2例，持續(xù)時(shí)間4周。閉眼無(wú)力：實(shí)驗(yàn)組1例，持續(xù)時(shí)間7 d；對(duì)照組2例，持續(xù)時(shí)間14～15 d。實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

討 論

面肌痙攣屬肌張力障礙疾病，臨床表現(xiàn)為面部肌肉不自覺(jué)發(fā)生抽搐、抽搐時(shí)間不規(guī)則、抽搐面積不規(guī)則等，且面部神經(jīng)支配群表現(xiàn)出不同程度的無(wú)痛性、無(wú)規(guī)律性以及漸進(jìn)性，常從眼輪匝肌起病，逐漸波及其他面肌[7]，單側(cè)常見(jiàn)，可因疲勞、緊張、焦慮及面部自主活動(dòng)而加劇。目前該病易反復(fù)發(fā)作、嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[8-9]。尤以講話、微笑時(shí)明顯，嚴(yán)重者甚至可累及同側(cè)頸擴(kuò)肌，并呈痙攣狀態(tài)。該病是臨床常見(jiàn)而又較為難以治愈的一種慢性疾病，一直是眾醫(yī)家關(guān)注的問(wèn)題。到目前為止，面肌痙攣的治療方法較多，在保守治療中，A型肉毒素的治療效果相對(duì)較好，且不良反應(yīng)輕微，一般不予處理2～4周后自然恢復(fù)[10]。BTX-A 是一種嗜神經(jīng)毒素，主要作用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢神經(jīng)-肌肉接頭處突觸前膜的電壓門控鈣離子通道，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，使神經(jīng)-肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯、肌肉松弛，而緩解面肌痙攣[11]。但A型肉毒素對(duì)面肌痙攣的療效不持久，當(dāng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)經(jīng)末梢旁生新芽，形成新的運(yùn)動(dòng)終板支配肌肉，又可出現(xiàn)肌痙攣癥狀。隨著神經(jīng)末梢的芽生和神經(jīng)再生，原始的神經(jīng)肌肉接頭開(kāi)始恢復(fù)功能，最后形成新的連接終板，并在該處釋放乙酰膽堿，令肌肉重新恢復(fù)收縮功能[12]。

既往臨床研究表明[13-14]，肉毒素注射治療偏側(cè)面肌痙攣濃度多為25～50 U/ml，目前對(duì)于BTX-A的用藥劑量仍存在爭(zhēng)議，不同濃度療效和不良反應(yīng)差異不同。局部注射大劑量肉毒素治療面肌痙攣副作用，易出現(xiàn)眼瞼閉合無(wú)力[15]，考慮與注射肉毒素劑量稍大導(dǎo)致眼輪匝肌松弛有關(guān)。局部注射低濃度25 U/ml痙攣容易復(fù)發(fā)，本研究結(jié)合自己臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，選取高濃度3.33 U/ml治療本病。本研究結(jié)果顯示，本研究治療組治療后3個(gè)月、6個(gè)月的痙攣程度，療效起效時(shí)間、痙攣緩解時(shí)間、顯效率明顯高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)輕微。說(shuō)明肉毒素的臨床療效除跟痙攣?zhàn)⑸潼c(diǎn)準(zhǔn)確性有關(guān)，還與濃度及劑量有關(guān)。高濃度高劑量治療偏側(cè)面肌痙攣療效顯著，患者痙攣肌肉得到控制時(shí)間延長(zhǎng)，可以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，延緩痙攣癥狀復(fù)發(fā)，且焦慮情緒得到有效改善。由于本研究患者病程較長(zhǎng)，平均(11.26±3.21)年，且長(zhǎng)期重復(fù)肉毒素注射，以往臨床實(shí)踐顯示[16]，注射BTX-A治療面肌痙攣，患者耐藥性會(huì)隨著療程的增加而逐漸升高。本研究采用高濃度3.33 U/ml(共計(jì)33.3U)治療此類特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣，隨著患者病程增加，高濃度對(duì)臨床癥狀的改善程度明顯高于低濃度，故對(duì)于病程長(zhǎng)，需要反復(fù)注射肉毒素的患者，推薦使用高濃度3.33 U/ml，高劑量33.3U治療，達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，延緩痙攣癥狀復(fù)發(fā)，提高其生活質(zhì)量的目的。