肉毒毒素的研發及應用進展

靳令經， 潘麗珍

(同濟大學附屬同濟醫院神經內科，上海 200065)

肉毒毒素(botulinum toxin， BT)是由肉毒梭狀芽孢桿菌在缺氧條件下產生的一種細菌外毒素，屬于神經毒素，是已知最致命的物質之一。20世紀80年代，BT治療斜視獲得成功。近40年來，隨著對其作用機制的深入了解以及對其生物學效應的精準把握，BT的臨床應用領域不斷拓展。目前，BT已成功應用于神經系統、消化系統、泌尿系統、美容整形、康復醫學等多種領域，并正嘗試用于頑固性疼痛、腺體過度分泌、雷諾綜合征、抑郁癥等病癥的治療。與此同時，不斷有新型BT藥物研發成功，為臨床提供了多元化、個體化的選擇。

1 肉毒毒素的結構及作用機制

1.1 BT的結構及分型

BT主要由肉毒神經毒素(botulinum neurotoxin， BoNT)及輔助蛋白(complexing proteins， CP)組成。BoNT相對分子質量為150000，由相對分子質量為50000的輕鏈(light chain， LC)及相對分子質量為100000的重鏈(heavy chain， HC)通過二硫鍵連接，成為有活性的雙鏈。所有血清型BoNT都具有3個相對分子質量基本相同但功能不同的區域： HC的氨基端(相對分子質量為50000，HN)為易位區，HC的羧基端(相對分子質量為50000，HC)為受體結合區，LC為催化區域。CP主要由非毒素非血凝素(non-toxic non-hemagglutinin， NTNHA)及血凝素(hemagglutinin， HA)兩部分構成[1-2]。BoNT是BT的活性成分。在BT自然口服條件下，CP可保護BoNT通過胃腸道的酸性環境并與腸道黏膜結合，進入生物體內。在臨床注射途徑下，在BT到達靶組織神經末梢突觸前膜前，BoNT已經從復合物中解離，CP不僅無法發揮自然條件下的保護作用，反而存在刺激機體免疫系統產生抗體的風險[3]。

根據抗原性不同，BT分為不同血清型。目前已確認并廣泛接受的自然產生的BT共有7種，按照字母順序命名為BT/A～BT/G。……