阿司匹林聯(lián)合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對(duì)進(jìn)展性腦卒中患者預(yù)后的影響

崔凡凡 石秋艷 李艷玲 楊斌 孫原 李弘

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000)

進(jìn)展性腦卒中(SIP)是指發(fā)病6 h至1 w內(nèi)逐漸進(jìn)展的神經(jīng)功能缺損癥狀，于多種因素及機(jī)制介導(dǎo)下,經(jīng)積極治療仍然呈進(jìn)行性或階梯式加重的缺血性腦卒中，具有致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差等特點(diǎn)〔1～3〕，其病理生理學(xué)機(jī)制為血栓在原位前移或后移，或栓子脫落，并在新的位置停留，引起血管閉塞〔4〕，但由于進(jìn)展性腦卒中的患者受到溶栓時(shí)間窗的限制，故錯(cuò)失最佳治療方案；目前，抗血小板聚集已成為治療SIP的重要手段，且適用范圍較廣〔5〕。在缺血性腦卒中治療中以阿司匹林作為推薦〔6〕(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)諸如胃腸道反應(yīng)、阿司匹林抵抗等不良反應(yīng)。近年來(lái)臨床研究表明，作為新型抗血小板聚集的血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥(GPI，以替羅非班為代表)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原、纖維黏連蛋白或血管假性血友病(vWF)因子介導(dǎo)的血小板聚集，阻斷血小板聚集的最后共同通路，與其他抗血小板藥物相比能更徹底、強(qiáng)效抑制血小板聚集；目前，大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證實(shí)替羅非班用于急性冠脈綜合征患者的臨床治療中的效果顯著〔7～10〕。《2018年美國(guó)急性缺血性腦卒中早期治療指南》修改抗血小板藥物替羅非班為Ⅱb級(jí)推薦，但替羅非班在SIP的應(yīng)用尚缺乏大量研究證據(jù)支持，因此本研究對(duì)比單純使用阿司匹林與阿司匹林聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班治療SIP患者的療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2016年10月至2018年3月收治的116例SIP患者為研究對(duì)象，其均經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)或計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查確診、發(fā)病時(shí)間6～72 h內(nèi)、符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南標(biāo)準(zhǔn)〔5〕同時(shí)告知患者家屬本研究目的及意義并簽署同意書(shū)；排除行血管內(nèi)外科治療、腦出血、存在嚴(yán)重全身并發(fā)癥者及顱內(nèi)出血性疾病的患者。將該116例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組58例。兩組性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、梗死部位及合并疾病等一般資料均具有可比性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2治療方法 兩組均接受常規(guī)治療，包括神經(jīng)保護(hù)、改善側(cè)支循環(huán)、清除自由基、他汀類(lèi)調(diào)脂等。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組單純給予阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20050059)，口服，100 mg/次，1次/晚；觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上首先給予替羅非班(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20090227) 組液以0.4 μg/(kg·min)靜滴30 min，繼而以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜滴2～3 d，后與阿司匹林片(重疊4 h)口服，100 mg/次，1次/晚。治療期間注意觀察血糖、肝腎功能及血脂等變化情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能，若有異常積極給予對(duì)癥處理。

表1 兩組一般資料比較

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床指標(biāo)及療效判定 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)和Barthel指數(shù)(BI)評(píng)分評(píng)估兩組治療后14 d、30 d、90 d的神經(jīng)功能缺損程度與日常生活活動(dòng)能力。采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)估患者治療后90 d的神經(jīng)功能恢復(fù)情況,將mRS評(píng)分≤2.0定義為預(yù)后良好，mRS>2.0分定義為預(yù)后不良。兩組臨床療效判定參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》：①基本治愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；②顯著進(jìn)步；NIHSS評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；③進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；④無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少或增加≤17%；⑤惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%以上，包括死亡。顯效=基本治愈+顯著進(jìn)步，有效=進(jìn)步，總有效=基本治愈+顯著進(jìn)步+有效，無(wú)效=無(wú)變化+惡化〔11〕。

1.3.2化驗(yàn)指標(biāo)及不良反應(yīng) 入院治療前后對(duì)患者血小板參數(shù)及血液流變學(xué)參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分及mRS評(píng)分比較 治療前對(duì)照組和觀察組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d、30 d及90 d，兩組神經(jīng)功能評(píng)分均有所下降，日常生活活動(dòng)能力評(píng)分均有所上升，且觀察組下降及上升趨勢(shì)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后90 d，患者神經(jīng)功能恢復(fù)評(píng)分較治療前有所下降，且觀察組下降趨勢(shì)明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。治療前對(duì)照組和觀察組mRS評(píng)分〔(3.45±1.01)分vs(3.38±0.93)分〕比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.01,P=0.06)。治療后90 d，對(duì)照組與觀察組mRS評(píng)分均明顯降低〔(2.34±1.32)分vs(1.26±0.95)分〕，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.99,P<0.05)。

2.2兩組治療前后血小板參數(shù)及血液流變學(xué)參數(shù)比較 治療前兩組血小板壓積(PCT)、血小板分布密度(PDW)及平均血小板體積(MPV)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d，兩組PDW、MPV值均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組PDW、MPV值明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組的PCT較治療前明顯升高(P<0.05)。治療前，兩組患者血流變參數(shù)(血小板計(jì)數(shù)、血小板聚集率及全血黏度)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d，兩組血流變參數(shù)較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組血流變參數(shù)值較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較分，n=58)

與治療前比較：1)P<0.05;與治療后14 d比較：2)P<0.05;與治療后30 d比較：3)P<0.05

表3 兩組血小板參數(shù)及血液流變學(xué)參數(shù)比較

與本組治療前比較:1)P<0.05；與同期對(duì)照組比較:2)P<0.05

2.3臨床療效 兩組治療后均有一定療效，觀察組總有效率(94.83%，顯效31例，有效24例，無(wú)效3例)均明顯高于對(duì)照組(77.59%，顯效15例，有效30例，無(wú)效13例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.25,P=0.01)。

2.4不良反應(yīng) 兩組用藥治療期間，對(duì)照組1例出現(xiàn)腹部不適癥狀，觀察組出現(xiàn)1例少量牙齦出血癥狀，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者均未出現(xiàn)明顯肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。

3 討 論

SIP作為一種特殊的缺血性腦卒中類(lèi)型，發(fā)生率為20%～40%，主要表現(xiàn)為同一血管出現(xiàn)供血區(qū)重復(fù)受損或原有神經(jīng)功能缺損逐漸加重等癥狀，對(duì)患者的生命健康造成了嚴(yán)重威脅〔12〕。其發(fā)病機(jī)制主要為：原發(fā)動(dòng)脈部位血栓蔓延產(chǎn)生新的狹窄或狹窄部位產(chǎn)生閉塞，或通過(guò)阻斷側(cè)支血管使側(cè)支循環(huán)消失；而前列環(huán)素(PGI)/血栓素(TXA)的平衡失調(diào)亦可促進(jìn)血管收縮和血小板聚集，使血栓形成和進(jìn)展發(fā)生，由此最終導(dǎo)致腦灌注血流量下降和(或) 缺血區(qū)快速建立充足側(cè)支循環(huán)能力的下降及再灌注等損傷〔13〕。對(duì)于SIP患者，因其錯(cuò)過(guò)了溶栓治療最佳時(shí)機(jī)，如果能在發(fā)病后早期給予更加精準(zhǔn)、有效的抗血小板抗凝干預(yù)，可顯著降低腦卒中負(fù)擔(dān)，有望使SIP患者在最大程度上獲益。傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物阿司匹林，是一種環(huán)氧酶抑制劑，對(duì)環(huán)氧化酶可產(chǎn)生不可逆抑制作用，促使血小板內(nèi)花生四烯酸無(wú)法轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物，從而有效抑制TXA2生成，有效擴(kuò)張血管，發(fā)揮抗血小板凝集和抗血栓作用〔14〕，但因其安全性、有效性及耐受性等不足限制了其更為廣泛應(yīng)用。作為新型抗血小板藥物的血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(以替羅非班為代表，其為一種小分子酪氨酸衍生非肽類(lèi)仿制品)，可通過(guò)選擇性與血小板膜上Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷后者與纖維蛋白原的結(jié)合，從而抑制血小板集聚、延長(zhǎng)出血時(shí)間、抑制血栓形成、改善血管灌注，還可保護(hù)血管內(nèi)皮功能〔15〕，臨床已廣泛用于急性冠脈綜合征的藥物或介入治療。本研究顯示替羅非班聯(lián)合阿司匹林序貫療法可在改善SIP患者神經(jīng)功能缺損癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后、提高日常生活質(zhì)量均發(fā)揮積極作用。此外，兩組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，提示觀察組聯(lián)合用藥安全性較高。

相關(guān)研究指出，血小板活化、黏附及聚集等異常在急性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而血液流變學(xué)異常是其發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)〔16〕。Lee等〔5,17〕認(rèn)為，血小板聚集率、血小板參數(shù)等對(duì)于監(jiān)控評(píng)估腦卒中抗血小板治療的效果有一定的參考價(jià)值；作為輔助評(píng)估指標(biāo)〔18～20〕，PCT可直接作為血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)；MPV反映血小板體積大小，可提示骨髓造血功能和血小板的生存情況；PDW反映血小板體積的均一性；血小板聚集率反映血小板活性；全血黏度增高易引起腦微循環(huán)血流減慢或瘀滯，使血液處于高凝狀態(tài)，促使血栓形成。本研究顯示，早期給予精準(zhǔn)、有效的抗血小板治療可極大程度改善患者血液高凝狀態(tài)，抑制血小板聚集、緩解腦組織缺血及再灌注損傷。故對(duì)于SIP患者，早期給予阿司匹林聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班序貫療法(根據(jù)患者情況選擇合適時(shí)機(jī)采用不同的治療方案)治療，可從不同途徑共同抑制血小板聚集，重建血運(yùn)，開(kāi)通閉塞血管、較大程度緩解患者病情及改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療SIP的臨床療效及預(yù)后效果確切，可有效防止血管再閉塞、抑制血小板聚集及血栓形成，同時(shí)改善血小板參數(shù)及血流狀態(tài)，從而減輕神經(jīng)功能缺損癥狀、改善生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后，預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)。但本研究為單中心研究，且樣本量較小、觀察時(shí)間較短，其結(jié)論尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究支持。