桂哌齊特注射液聯合無創正壓通氣對慢性肺心病急性發作期患者臨床療效及血栓前狀態的影響

胡碧群 周菁 錢玲華

(杭州市余杭區第二人民醫院，浙江 杭州 311121)

慢性肺心病是由慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管擴張等反復發作引發的常見并發癥，在慢性缺氧、肺循環阻力增加等因素的作用下，引起肺動脈壓增高，造成右心室肥大及結構改變，最后誘發心肺衰竭。近年來，越來越多的研究〔1～3〕發現，由于機體長期慢性缺氧及CO2潴留，慢性肺心病患者存在血栓前狀態(PTS)，血液處于高凝狀態，是誘導肺動脈高壓(PAH)的重要危險因素。桂哌齊特注射液具有較好的改善外周循環、預防血栓形成的藥理作用〔4〕。無創正壓機械通氣(NIPPV)是目前臨床治療肺心病慢性呼吸衰竭的一線療法〔5〕。為有效改善患者心肺功能及血液高凝狀態提高療效，本研究擬分析桂哌齊特注射液聯合NIPPV治療慢性肺心病急性發作期患者的療效。

1 對象和方法

1.1研究對象 選擇2017年6月至2018年3月杭州市余杭區第二人民醫院呼吸內科慢性肺心病急性發作期的住院患者77例，其中男41例，女36例，平均年齡(69.75±13.78)歲，平均病程(10.12±5.33)年。納入標準：①符合2014年中華中醫藥學會肺心病專業委員會制訂的《慢性肺源性心臟病中醫診療指南》〔6〕中慢性肺源性心臟病的診斷標準。②年齡40～82歲。③具有NIPPV指征，具體指征指標參考2009年中華醫學會呼吸病學分會呼吸生理與重癥監護學組制訂的《無創正壓通氣臨床應用專家共識》〔5〕。④凝血功能正常，無出血傾向者。⑤患者及家屬同意使用無創通氣，并簽署知情同意書。排除標準:①合并有高血壓性心臟病、急性左心力衰竭、冠心病、心肌病等其他病因所致心功能異常者。②凝血功能異常或有明顯出血傾向者。③未簽署知情同意書者。④合并肺部腫瘤、嚴重肝腎功能不全者。⑤需有創通氣者。按隨機數字表法分為治療組與對照組，其中對照組42例，男23例，女19例，平均年齡(68.29±14.21)歲，平均病程(9.78±6.16)年；治療組35例，男18例，女17例，平均年齡(71.50±10.26)歲，平均病程(10.66±5.27)年。兩組年齡、性別構成比及病程差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法 兩組入組后均給予慢性肺心病常規治療：①根據藥敏試驗選擇敏感抗生素抗感染、化痰平喘、利尿強心、糾正酸堿失衡及電解質紊亂、營養支持等。②給予NIPPV治療，具體參數設置如下:選用萬曼SOMNO vent ST型呼吸機面罩吸氧，根據病情需要選擇CPAP模式或S/T模式，CPAP模式吸氣相氣道壓(IPAP)6～12 cmH2O，呼氣相氣道壓(EPAP)4～6 cmH2O，氧流量5～10 L/min，呼吸頻率10～15次/min，吸氣時間0.8～1.2 s；S/T模式IPAP 12～18 cm H2O，EPAP 為4～6 cmH2O，氧流量2～4 L/min，呼吸頻率12～18次/min，吸氣時間0.8～1.2 s。通氣時間均為12～18 h/d，持續10 d。③治療組在上述治療基礎上加用桂哌齊特注射液(商品名：克林澳，生產廠家：北京四環制藥股份有限公司，80 mg/支，生產批號:20161009)320 mg加入生理鹽水500 ml靜脈滴注，每日1次，療程14 d。

1.3觀察指標及方法 所有入組患者于治療前1 d及療程結束后第2日清晨7～11時抽取上臂肘靜脈血10 ml，置于室溫下0.5 h后，4℃ 2 000 r/min離心10 min，取上清液置-80℃冰箱保存待測。

1.3.1肺功能測定 于治療前1 d及療程結束后第2日清晨7～11時清醒狀態測定，測定前予口服吸入沙丁胺醇氣霧劑400 μg 5、10、15 min后應用德國SPIROSTIK肺功能儀測定3次，記錄第1秒用力呼氣容積(FEV1)，用力肺活量(FVC)，取平均值，并計算出FEV1/FVC%及FEV1占預計值百分比(FEV1%)。

1.3.2血氣分析 于治療前1 d及療程結束后第2日清晨7～11時抽取股動脈或橈動脈血1 ml，采用美國貝克曼 GEM3000血氣分析儀測定動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓 (PaO2)及pH值。

1.3.3PTS指標 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定外周血清血管性假血友病因子(vWF)、D-二聚體(D-D)及內皮素(ET)-1的水平。vWF試劑盒由上海瓦蘭生物科技有限公司提供，批號為A7066；D-D試劑盒由常州貝源鑫生物科技有限公司提供，批號為BYX1371C；ET-1試劑盒由上海森雄科技實業有限公司提供，批號為SX01029。均嚴格按試劑盒說明書進行檢測。

1.4統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

最終共72例完成研究，其中治療組脫漏3例(1例住院期間出現凝血功能異常，2例放棄治療)；對照組脫漏2例(1例放棄治療，1例病情變化轉入ICU治療)。

2.1兩組治療前后肺功能指標比較 治療前，兩組肺功能指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，對照組FVC、FEV1明顯升高(P<0.05)，FEV1、FEV1/FVC%差異無統計學意義(P>0.05)；治療組FVC、FEV1、FEV1%及FEV1/FVC%均較治療前明顯升高(P<0.01，P<0.05)，且明顯高于對照組(P<0.01，P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標比較

與治療前比較:1)P<0.05,2)P<0.01；與治療后對照組比較:3)P<0.05，4)P<0.01；下表同

2.2兩組治療前后血氣分析指標比較 治療前，兩組pH值、PaCO2及PaO2差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組pH值及PaO2均明顯上升，且治療組明顯高于對照組，PaCO2明顯下降，且治療組明顯低于對照組(P<0.01，P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血氣分析指標比較

2.3兩組治療前后PTS指標比較 治療前，兩組vWF、D-D及ET-1水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組均明顯下降，且均明顯低于對照組(P<0.01，P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后PTS指標比較

3 討 論

PTS指在各種病理生理情況下血液成分的流變學和生物學發生變化，血液處于高凝狀態，易形成血栓但在血栓形成前已存在的一種病理變化，包括血管內皮損傷、凝血因子增加凝血系統激活、血小板活化、血黏度增加等多個方面。研究證實〔1～3〕，慢性肺心病患者普遍存在PTS，主要因長期缺氧、CO2潴留、外周血循環紅細胞代償性增多、細胞膜流動性及順應性下降而聚集，血黏度增高。此外缺氧亦可通過刺激腎臟生成促紅素導致紅細胞繼發性增多、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統收縮全身血管增加血流阻力等多種機制促進PTS形成〔7〕。PTS是原位血栓形成的病理過程，是PAH發生發展的重要環節，因此，改善PTS對改善肺心病的預后具有重要意義。

研究證實〔1〕，vWF、D-D及ET-1均是PTS敏感而特異的分子標志物，臨床上已被廣泛用于PTS的診斷〔8，9〕。vWF是一種由血管內皮細胞合成、分泌的糖基化蛋白，當血管內皮細胞受損時迅速釋放入血，促進血小板黏附于內皮細胞下膠原基質，進而形成PTS。D-D是纖維蛋白經ⅩⅢ交聯后再經水解酶水解產生的一種終產物，是纖維蛋白降解的特異性標志物，可直接反映纖溶系統的激活，其含量增高已被公認為體內高凝狀態的分子標志物。ET-1是一種由血管內皮細胞合成、分泌的含21個氨基酸的多肽，具有多種生物學活性，是目前發現收縮血管最強的多肽，血管內皮損傷時ET-1合成釋放增加，血管收縮促進PTS形成。

NIPPV是臨床上治療肺心病的一線療法，其可改善患者的通氣障礙、糾正低氧血癥及高CO2血癥，并可一定程度上增加心肌氧供，減輕前負荷而改善心臟功能，但作用較弱〔10〕，對右心力衰衰的臨床療效仍欠理想。桂哌齊特注射液具有擴張冠狀動脈、拮抗血小板聚集的藥理學作用，臨床中被廣泛用于心腦血管疾病及血栓性疾病的防治〔4〕。本研究結果提示桂哌齊特注射液可協同NIPPV改善肺心病患者肺功能及通氣狀況，改善PTS，比單用NIPPV具有更好的臨床效果，這可能與其能擴張肺動脈血管、降低肺動脈壓、預防微血栓形成、改善肺循環及增加肺泡血流量等多種藥理作用有關〔11〕。