塞來昔布的合成及表征

王福生，蘇艷華

（瑞陽制藥有限公司，山東淄博 256100）

塞來昔布是新一代非甾體鎮痛抗炎藥，通過選擇性抑制環氧化酶-2（COX-2）來抑制前列腺素的合成，從而達到抗炎癥、鎮痛的效果。當前國內外報道塞來昔布的合成文獻[1-3]較多，較為成熟的路線如圖1所示。

圖1 塞來昔布的合成路線

本文在參考相關文獻[4-5]后采用上述路線，并對上述路線的具體工藝進行了改進。本文中化合物4采用乙醇鈉（乙醇鈉溶液含量16%）為縮合劑合成化合物5，合成后的化合物5不經母液分離直接與化合物3反應兩步一鍋生成化合物1，收率達89.5%，較其他文獻[6-8]工藝收率和質量有明顯提高。

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

Vario EL Ⅲ元素分析儀（Elementar公司）；Nexus型傅里葉變換紅外（FT-IR）分析儀（Thermo Nicolet公司）；Waters SQD2液相色譜質譜聯用儀（Waters公司）；Avance Ⅲ600MHz核磁共振譜儀（BRUKER公司）。

對氨基苯磺酰胺(AR)、鹽酸(AR)、亞硝酸鈉(AR)、無水亞硫酸鈉(AR)、對甲基苯乙酮(工業級)、三氟乙酸乙酯(AR)、乙醇鈉溶液(工業級)、三氟乙酸(AR)、異丙醇(AR)、乙醇(AR)。

1.2 塞來昔布的合成

1.2.1 對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽（化合物3）的合成

2L三口燒瓶中加入鹽酸（145g，1.45mol）、對氨基苯磺酰胺（100g，0.58mol）和去離子水300g，攪拌降溫至0℃。將配制好的亞硝酸鈉溶液（44.07g亞硝酸鈉溶于126g水中）緩慢滴加到三口燒瓶中，控溫0～5℃，約30 min滴畢，滴完后保溫攪拌10 min。

5L三口燒瓶中加入水330g，在攪拌下加入無水亞硫酸鈉（182.98g，1.45mol），降溫至0℃，再加入碎冰130g，將上述反應液加入此體系中，用水20g沖洗2L三口燒瓶，操作完畢后保溫攪拌10 min。然后水浴升溫至80℃，加入鹽酸（392.97g，3.93mol），溶解澄清后停止攪拌和加熱，自然降溫至室溫后析晶12 h，然后抽濾干燥得到中間體對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽約102.41g，純度98.92%，收率為78.84%。

1.2.2 塞來昔布（化合物1）的合成

2L三口燒瓶中加入乙醇鈉溶液（230.84g，0.56mol），在攪拌下加入三氟乙酸乙酯（80.458g，0.57mol），攪拌5 min后加入對甲基苯乙酮（57.13g，0.43mol）。

水浴加熱升溫至50℃，保溫攪拌2 h，反應液直接用于下一步反應。

5L三口燒瓶中加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽（100g，0.45mol）、乙醇221g和水157.59g，攪拌下加入三氟乙酸（50.98g，0.45mol），水浴加熱升溫。當溫度升至50℃時，將上步反應液滴加到此體系中，然后保溫攪拌30 min，再加入水203.39g，升溫至65℃，再滴加水191.67g，保溫攪拌30 min，停止加熱，攪拌析晶約3 h后抽濾，使用50%乙醇充分洗滌2次后干燥得到固體約145.3g，純度99.12%，收率為89.5%。

重結晶：500mL三口燒瓶中，裝有攪拌、溫度計和冷凝管，將50.0g塞來昔布粗品加入三口燒瓶中，再加入160g異丙醇，加熱溶解澄清后，再加入2g活性炭，回流攪拌20min后濾除活性炭，將濾液轉至干凈反應瓶中，加熱回流澄清后，緩慢加入8.0g水，緩慢降溫析晶待降至20～25℃后，再析晶6h后抽濾，使用少量冷異丙醇的沖洗后干燥得45.2g，純度為99.83%，收率為90.4%。

2 結果及討論

2.1 塞來昔布的元素分析

在制備塞來昔布后，為了進一步確定其結構，對產物進行了C、H、N的元素分析，其結果如表1所示。

表1 塞來昔布的元素分析

由表1可知，根據樣品中C、H和N元素分析結果，各元素實測值平行性良好，實測值與理論值基本一致，為進一步確定其結構進行了IR分析。

2.2 塞來昔布的IR分析

將制備的塞來昔布進行紅外光譜分析，其主要吸收峰及歸屬如表2所示。

表2 塞來昔布的IR譜各吸收峰及歸屬

由表2可以看出：（1）3098cm-1為苯環中=C-H的伸縮振動吸收，1563cm-1、1499cm-1為苯環骨架的伸縮振動吸收，846cm-1為苯環中=C-H的彎曲振動吸收，說明結構中含有苯環結構；（2）1375cm-1為甲基的C-H彎曲振動吸收，說明結構中含有甲基結構；（3）3339cm-1、3233cm-1為磺酰胺的N-H伸縮振動吸收，1348cm-1為磺酰胺基的SO2的伸縮振動吸收，說明結構中含有磺酰胺結構。

解析結果表明：該樣品的紅外光譜圖特征與目標化合物的化學結構基本相符合。

2.3 塞來昔布LC/MS分析

將制備的塞來昔布進行質譜分析，其分子離子峰及歸屬如表3所示。

表3 塞來昔布的分子離子峰及歸屬

由表3可知，質譜測得本品的分子離子峰[M+H]+，其質荷比m/z為382.1，與塞來昔布的分子離子峰（分子量為381.37）一致。

2.4 塞來昔布的1H-NMR分析

將制備的塞來昔布樣品進行1H-NMR譜檢測，1H-NMR((CD3)2SO,600MHz)：δ7.906(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.561(s,2H,NH2),7.550(d,2H,Ar-H),7.227(d,2H,Ar-H),7.222(d,2H,Ar-H),7.190(s,1H,吡唑環CH),2.324(s,3H,CH3)，綜合以上信息，與塞來昔布結構信息吻合。

3 結論

（1）通過元素分析、紅外光譜法、質譜法和1H-NMR的檢測和表征，確認了塞來昔布目標產物的合成。

（2）本文中化合物4采用乙醇鈉（乙醇鈉溶液含量16%）為縮合劑合成化合物5，合成后的化合物5不經處理分離直接與化合物3反應兩步一鍋生成化合物1，收率達89.5%，經精制后純度達99.83%，該路線總收率為63.8%，經改進后其收率和質量有明顯提高。