布魯菌病抗菌藥物不同聯合治療方案的效果觀察

趙 夜 胡 丹 何映華 林 菁

廣州市第八人民醫院兒科，廣東廣州 510440

由布魯菌所致的人和動物的急性傳染疾病，稱布氏桿菌病，屬于自然疫源性疾病。臨床癥狀以發熱、關節痛、乏力為主，嚴重危害人類與動物健康[1-3]。兒童布病患者臨床表現復雜多樣且缺乏特異性，臨床特點以發熱和關節痛發生率最高，其次為厭食、乏力、多汗等癥狀[4-5]。目前兒童布魯菌病全球治療方案，尤其8 歲以下的治療仍在探討，因低年組兒童用藥存在許多不利因素，如四環素類藥物對牙齒有損害，喹諾酮類藥物對軟骨存在潛在性損害，鏈霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物存在耳毒性腎毒性，磺胺類藥物增加核黃疸發生危險性故2 月齡以下嬰兒禁用，而在廣東地區作為兩廣高發病G6PD缺陷病因則需慎用容易誘發溶血的磺胺類藥物等，均為兒童布魯菌病治療帶來難度[6-7]。本研究旨在為布魯菌病兒童患者尋找一套適宜的臨床治療模式，因此我院展開研究，現將2014 年10 月～2015年5 月收入的布魯菌病患者45 例作為研究對象，探討抗菌藥物不同聯合治療在布魯菌病患兒治療中的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2014年10月～2015 年5月收入的布魯菌病患兒45 例按年齡及有否合并G6PD 缺乏劃分為治療1 組、治療2 組及治療3 組，14 例治療1 組患兒男女比例為6/8 例，年齡8～14 歲，平均（8.11±0.83）歲；27 例治療2 組男女比例為13/14，年齡2 個月～8 歲且不合并G6PD 缺乏，平均（8.07±0.81）歲。4 例治療3 組男女比例為2/2，年齡2 個月以下或＜8 歲且合并G6OD 癥，平均（7.98±0.79）歲。組間資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。傳染源：鮮羊奶41 例，母乳2 例，水牛奶1 例，垂直傳播1 例。所有患者均具有不同程度發熱、多汗、關節痛、乏力、咳嗽、皮疹等癥狀。

1.2 納入及排除標準

納入標準[8-10]：（1）有流行病學史；（2）有發熱、乏力、多汗、肌肉和關節疼痛，或伴有肝脾淋巴結核睪丸腫大等表現；（3）使館凝集試驗（SAT）滴度1 ∶100++及以上或病程持續一年以上滴度1 ∶50以上，和（或）分離到布魯氏菌者；（4）隱性感染者；（5）經過所有患者及家屬同意并自愿加入本次研究中，均已簽署知情同意書；（6）經過我院倫理委員會批準。

排除標準[11-12]：（1）不愿加入本次研究者；（2）嚴重肝腎功能異常者；（3）研究中采取藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 抗菌藥物與組方 以利福平、多西環素、復方磺胺甲噁唑、三代頭孢為主要抗菌藥物，以碳酸氫鈉片、葉酸片為輔助治療藥物。

1.3.2 劑量及用法 治療1 組：均為＞8 歲的患兒，采用利福平膠囊（天圣制藥集團股份有限公司，H50021564，規格：0.15g/粒）10～20mg/（kg·d），1 次/d，每日量不超過0.9g，及多西環素腸溶膠囊[永信藥品工業（昆山）股份有限公司，H20030627規格：0.1g/粒]2.2mg/（kg·次），Q12h，6～8 周為1 個療程，用藥1 個療程，1 個療程結束后若癥狀較重者可繼續使用1 個療程。合并關節炎、支氣管炎時聯合靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉40～80mg/（kg·d），分2～4 次給藥，最大量160mg/（kg·d），舒巴坦劑量（輝瑞制藥有限公司，H20020597，規格1.5g/瓶）最大量80mg/（kg·d）。療程7～14d，視患兒情況適當調整療程。

治療2 組：均為2 個月～8 歲的患兒，采用利福平（用法同治療1 組）+復方磺胺甲唑片（廣東華南藥業集團有限公司，H44020767，規格：400mg），120mg/次（6 周～5 個月），240mg/次（6 月～ 5 歲），480mg/ 次（6～8 歲），2 次/d，+甲 氧 嘧 啶/ 粒80mg。6～8 周為1 個療程，用藥1 個療程，1 個療程結束后癥狀較重者可繼續使用1 個療程。有合并關節炎、支氣管炎時聯合靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉（用法及療程同治療1 組）。同時給予葉酸片、碳酸氫鈉片為輔助治療藥物減少磺胺類藥物巨幼細胞性貧血、尿結晶等副作用。

治療3 組：均為＜8 歲合并G6PD 或2 月齡以下嬰兒，使用利福平+頭孢克肟干混懸劑（石家莊市華新藥業有限責任公司，H20052077，規格：0.1g/包）1.5～3.0mg/（kg·次），2 次/d，6～8 周為一個療程，用藥1 個療程，1 個療程結束后癥狀較重者可繼續使用1 個療程。有并發癥時則先給予靜脈使用頭孢哌酮舒巴坦1～2 周再予口服頭孢克肟序貫治療。

表1 三組患者治療有效率比較

表2 三組患者不良反應發生比較

1.4 觀察指標[13-14]

（1）治療效果評定。治愈：體溫恢復正常，其他臨床癥狀、體征消失，體力恢復。原培養陽性者，應兩次間隔（半～1 個月）陰轉，生化及臟器功能正常。有效：上述癥狀均與治療前相比顯著緩解，生化及臟器功能改善。無效：治療前后無顯著變化或無變化。復發：治療后1 年內再次出現癥狀、體征或血培養再次陽性。（2）記錄并觀察三組患兒不良反應發生情況。（3）在患者出院1 個月、3 個月、半年、1 年后進行布魯菌血清試管凝集實驗，生化檢查、血培養檢查，判斷布魯菌陽性情況（布魯血清學檢測結果不作為療效判斷標準）。

1.5 統計學處理

本研究數據用統計軟件SPSS19.0 展開分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者相關資料比較

本數據收集主要來源是河源紫金縣及廣西兩地布魯菌病爆發的患兒，少數為廣東地區散發，均為急性期患兒。其中治療1 組中4/14 例中使用2療程，治療2 組中 7/27 例使用2 個療程，治療3 組中1/4 使用2 個療程聯合用藥，剩余患者均采用1療程聯合用藥，合并癥均以急性支氣管炎、關節炎最多見，另外，一例合并肌炎，一例合并肝功能損害。三組治療均取得良好治療效果。

2.2 三組患者治療有效率比較

在臨床總有效率上，治療1 組（100.00%）、治療2 組（100.00%）及治療3 組（100.00%），差異無統計學意義（P＞0.05），而在復發率上，治療1 組（0）、治療2 組（0）均比治療3 組（25.00%）低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 三組患者不良反應發生比較

治療1 組、治療2 組及治療3 組臨床總有效率分別為28.57%、62.96%、50.00%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 三組患者出院后1個月、3個月、半年、1年布魯菌病陽性率的比較

治療1、2 兩組在出院后并未出現復發情況，治療3 組有1 例在出院后3 月（首次療程結束后2個月）出現復發，更改治療方案用藥1 療程后，隨診2 年未復發。治療3 個月治療3 組在復發率上（25.00%）顯著比治療1 組（0）、治療2 組（0）高（χ2=10.483，P＜0.05），見表3。

表3 三組患者出院后1個月、3個月、半年、1年布魯菌病陽性率的比較[n（%）]

3 討論

布魯菌病臨床表現多樣，是全身性多系統疾病，雖致死率低，卻難根除且不斷有復發病例報道，在非牧區出現散發病例時容易漏診、誤診。布氏桿菌進入人體后隨淋巴液進入淋巴結繁殖，達一定數量后進入血循環至肝脾骨髓淋巴結形成新感染灶，至心、肺、生殖腺、關節等全身多處受侵犯，并因抗原抗體作用引起骨、關節和神經系統的變態反應性炎癥。布氏桿菌為單核細胞內寄生菌，故治療上需選擇細胞內濃度高的抗菌藥物，如利福霉素、氨基糖苷類、喹諾酮類。急性期形成菌血癥，故細胞質濃度分布高的抗菌素此時也有抗菌作用[15-17]。

布魯菌病目前全球治療方案尤其8 歲以下兒童治療，特別小嬰兒治療方案仍未統一。WHO 布魯菌病治療方案至今仍沿用1986 年版本，推薦8歲以上推薦首選多西環素聯合鏈霉素或慶大霉素，8 歲以下推薦選用復方磺胺嘧啶聯合鏈霉素，或復方磺胺嘧啶聯合利福平或利福平聯合鏈霉素方案。我國2012 年衛生廳發布《布魯菌病指南（試行）》，8 歲以下兒童方案為復方磺胺嘧啶聯合利福平。但由于復方磺胺為2 月齡以下及G6PD 者禁用藥物，故該方案未為該類兒童最佳方案。然而目前未有文獻及指南統一月齡以下嬰兒及8 歲以下合并G6PD缺陷癥的布魯菌病患兒治療方案。

付寶慶等[18]研究表示，在治療布魯菌病患兒時，在治療方式上不應死板，要靈活多變，治療藥物上可選擇利福平為主，根據具體情況聯合使用多西環素、百炎凈，有合并癥時可加用頭孢三代治療，整個療程中可根據具體情況給予患兒相關輔助治療支持盡量減少藥物副作用，其臨床治療總有效率可達90.00%左右，且復發率較低。為證實此研究真實性，結合兒童用藥特點，我院對8 歲以上兒童選用多西環素聯合利福平，8 歲以下，2 月齡以上且無合并G6PD 缺陷病兒童選用復方磺胺甲噁唑聯合利福平，8 歲以下有合并G6PD 缺陷病患者或2 月齡以內嬰兒選用利福平聯合頭孢克肟。

β-內酰胺酶類抗菌素雖細胞膜通透性一般，但在血漿濃度非常高，以致其細胞內濃度超過多種菌的MIC，故該類藥物高濃度、長時間的作用仍對胞內菌有效。頭孢克肟靶酶親和力強，對β-內酰胺酶穩定性高，組織分布廣，對革蘭氏陰性桿菌抗菌性良好[19-21]。頭孢哌酮舒巴坦為復合制劑，頭孢哌酮抗菌力在舒巴坦協同下提升至4 倍。故我們在2 月齡以下嬰兒及合并G6PD 缺陷癥選用利福平+頭孢聯合治療。

復方磺胺甲噁唑是磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）的復方制劑，SMZ 抑制二氫葉酸合成酶，TMP 選擇性抑制二氫葉酸還原酶，二者合用可雙重抑制細菌葉酸代謝，但也有可能影響機體紅細胞葉酸合成從而誘發貧血[22]，低年齡組對藥物不良反應更明顯。故在治療2 組中使用該藥時我們輔助補充葉酸并監測血色素（有條件可同時監測葉酸）及時調整治療。

研究表明，治療1 組在治療總有效率上，與治療2 組、治療3 組相比，療效無統計學差異（P＞0.05），在不良反應發生率上，三組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而在出院后3 個月布魯菌檢測上，治療3 組陽性率顯著比治療1 組、治療2 組高（P＜0.05），對治療3 組出現復發的患兒進行再次治療后，2 年內未發現復發。

結合本研究結果發現，當布魯菌病患兒采用不同模式治療后，其治療效果均較為滿意，不良反應存在一定差異，可能與患兒年齡及藥物副作用有關，且出院后復發率較低。其中利福平+復方磺胺甲惡唑組貧血發生率相對高，6 例為輕度貧血，4 例呈中度貧血，但在嚴格隨訪下給予恰當治療均可糾正且無遠期影響。利福平+頭孢組中有1 例復發。該名患兒是在新生兒期確診布魯菌病，住院期間予口服利福平及靜脈點滴頭孢哌酮舒巴坦2 周，無臨床癥狀及血培養轉陰出院，出院后繼續予口服利福平+頭孢克肟4 周，總療程共6 周。療程結束后2 個月隨診再次出現臨床癥狀，血培養陽性考慮復發，由于復發時患兒已4+月齡（＞2 月齡），遂改予利福平+復方磺胺甲唑6 周治療，治愈。隨診2年內無復發（第2 年為電話隨訪）。追問該患兒父母，患兒新生兒期出院時服藥時有嘔吐，故推測不排除存在影響藥物吸收因素。提示頭孢+利福平組需更多臨床數據驗證，并需適當延長療程及做好隨訪指導。

綜上所述，布魯菌病患兒采用不同模式治療后，均能達到較好的治療效果，患兒年齡越高不良反應相對較少，且患兒出院后復發率較小。其中利福平+復方磺胺甲惡唑組要注意監測血色素。頭孢+利福平治療病例數少，仍需要更多臨床驗證，在使用該組治療時需適當延長療程及做好隨訪指導，防止復發。