GnRHa降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)反復(fù)種植失敗患者妊娠率的影響

梁見(jiàn)弟 張 昭

廣東省東莞市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，廣東東莞 523059

反復(fù)種植失敗患者指進(jìn)行連續(xù)3 個(gè)移植周期（包括新鮮周期和冷凍周期移植），均有優(yōu)質(zhì)胚胎移植，但未獲臨床妊娠者。影響IVF-ET 成功率的最大問(wèn)題是胚胎著床失敗，著床失敗占助孕失敗原因的72%。而子宮內(nèi)膜容受性差是導(dǎo)致胚胎種植失敗的主要原因之一。如何改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率和臨床妊娠率成為生殖醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。本研究主要是針對(duì)行反復(fù)種植失敗的135 例不孕癥患者進(jìn)行研究，旨在探討促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa）降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)反復(fù)種植失敗不孕癥患者妊娠率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院行胚胎移植反復(fù)種植失敗的不孕癥患者135 例（2016 年1 月～2018 年8 月），按照隨機(jī)數(shù)字表法，135 例不孕癥患者被劃分為兩組，即對(duì)照組60 例、觀察組75 例，其中，對(duì)照組患者年齡28 ～45 歲，平均（35.6±6.3）歲，不孕癥病程為2 ～7 年，平均（4.51±1.39）年；觀察組患者年齡29 ～45 歲，平均（35.9±6.4）歲，不孕癥病程為2 ～8 年，平均（4.83±1.52）年。兩組資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且兩組均符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)婦科檢查，證實(shí)為不孕癥；（2）已婚婦女，夫妻性生活規(guī)律，至少1年未采取避孕措施；（3）行胚胎移植反復(fù)種植失敗，即至少3 次胚胎移植失敗，均有優(yōu)質(zhì)胚胎移植；（4）對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）配偶不育者；（2）合并其他內(nèi)科疾病者；（3）不配合研究者；（4）子宮內(nèi)膜異位癥者。

1.2 方法

對(duì)照組采用傳統(tǒng)的單純激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，于患者月經(jīng)周期第3 天對(duì)其進(jìn)行陰道B 超檢查，排除大卵泡生長(zhǎng)后，給予患者戊酸雌二醇片（商品名：補(bǔ)佳樂(lè)，拜耳制藥公司，注冊(cè)證號(hào)：H20120368，規(guī)格：1mg）口服，每天4 ～10mg，在給藥過(guò)程中，根據(jù)患者子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)情況，適當(dāng)調(diào)節(jié)戊酸雌二醇片給藥劑量，用藥10 ～17d 且患者子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到8mm 或以上時(shí)，給予患者黃體酮肌肉注射（廣州白云山明興制藥有限公司，H44020562，規(guī)格：1mL ∶10mg），每次60mg，每天1 次。予地屈孕酮片（商品名：達(dá)芙通，雅培制藥公司，注冊(cè)證號(hào)：H20110211，規(guī)格：10mg），每次10mg，2 ～3 次/d，口服。黃體酮注射4 ～6d 后，采用常規(guī)玻璃化冷凍法進(jìn)行冷凍、解凍、復(fù)蘇胚胎，選擇優(yōu)質(zhì)卵裂期或囊胚期胚胎進(jìn)行移植。

觀察組采用GnRHa 降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，于患者月經(jīng)周期第2 ～5 天，給予患者GnRHa 3.75mg 肌肉注射，于第28 ～30 天對(duì)患者進(jìn)行陰道B 超檢查，如患者達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)（即雌二醇＜50ng/L，促卵泡生成激素＜5U/L，促黃體生成素＜5U/L，未發(fā)現(xiàn)直徑超過(guò)10mm 的卵泡，子宮內(nèi)膜厚度在5mm 以內(nèi)），給予患者戊酸雌二醇片口服，每天4 ～10mg，在給藥過(guò)程中，根據(jù)患者子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)情況，適當(dāng)調(diào)節(jié)戊酸雌二醇片給藥劑量，待患者口服戊酸雌二醇片10 ～17d 且子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到8mm 或以上時(shí)，給予患者黃體酮肌肉注射（每天1 次，每次60mg）和地屈孕酮片口服（每天2 ～3 次，每次10mg），黃體酮注射4 ～4d 后，采用常規(guī)玻璃化冷凍法進(jìn)行冷凍、解凍、復(fù)蘇胚胎，選擇優(yōu)質(zhì)卵裂期或囊胚期胚胎進(jìn)行移植。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組的子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)、胚胎種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0 軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)的比較

組間子宮內(nèi)膜容受性比較，觀察組的子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)均大于對(duì)照組（P ＜0.05），其子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波次數(shù)低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)的比較（x ± s）

2.2 兩組胚胎種植率、臨床妊娠率的比較

觀察組的胚胎種植率、臨床妊娠率均高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組胚胎種植率、臨床妊娠率的比較[n（%）]

2.3 兩組流產(chǎn)率、異位妊娠率的比較

觀察組的流產(chǎn)率、異位妊娠率均低于對(duì)照組（P ＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組流產(chǎn)率、異位妊娠率的比較[n（%）]

3 討論

不孕癥是一種常見(jiàn)的婦科疾病，主要是由多種因素導(dǎo)致的生殖功能障礙，對(duì)女性的身心健康十分不利[4-6]。凍融胚胎移植是臨床上近幾年治療不孕癥的有效方法，主要是通過(guò)體外受精，將凍融胚胎移植到不孕癥患者子宮內(nèi)，促使胚胎著床、生長(zhǎng)。影響胚胎著床的主要原因包括胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性。對(duì)于反復(fù)種植失敗患者，排除胚胎質(zhì)量及免疫因素，內(nèi)膜的準(zhǔn)備方式成為胚胎著床的決定因素。

冷凍胚胎移植子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備多采取單純的激素替代治療，自然周期或促排卵周期。激素替代周期，可有效調(diào)節(jié)患者生殖激素水平，創(chuàng)造良好的胚胎著床環(huán)境，但由于激素替代治療過(guò)程較為復(fù)雜，治療期間可能會(huì)導(dǎo)致患者自發(fā)卵泡發(fā)育，導(dǎo)致周期取消[11-12]。近年來(lái)，臨床上逐漸在激素替代子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備中加用GnRHa 降調(diào)節(jié)，GnRHa 是一種促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，可以與GnRH 受體緊密結(jié)合，致使無(wú)論外源性還是內(nèi)源性的GnRH 無(wú)法進(jìn)一步發(fā)揮作用，導(dǎo)致FSH 與LH 分泌顯著降低，呈藥物性去垂體狀態(tài)，避免自發(fā)卵泡發(fā)育，保證激素替代治療時(shí)的周期不受影響，還可與子宮內(nèi)膜上GnRHa 受體相結(jié)合，增加子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附分子，增強(qiáng)其子宮內(nèi)膜容受性，對(duì)子宮內(nèi)膜與外源性激素調(diào)控間的關(guān)系予以調(diào)整，使子宮內(nèi)膜更易接受外源性激素調(diào)控，有效改善胚胎著床環(huán)境，可靈活安排胚胎移植時(shí)間[13-15]。而在激素替代子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案中采取降調(diào)節(jié)方法，可減輕患者下丘腦-垂體-卵巢軸的正反饋?zhàn)饔茫畲笙薅缺荛_(kāi)患者早發(fā)黃體生成素高峰，避免影響患者的胚胎著床內(nèi)環(huán)境，從而提高其胚胎著床率，獲得更好的妊娠結(jié)局[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組經(jīng)GnRHa 降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備后的子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)均大于對(duì)照組（P ＜0.05），其子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波次數(shù)低于對(duì)照組（P ＜0.05），且觀察組的胚胎種植率、臨床妊娠率均高于對(duì)照組（P ＜0.05），其流產(chǎn)率、異位妊娠率均低于對(duì)照組（P ＜0.05），充分說(shuō)明GnRHa 降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案可有效增強(qiáng)患者子宮內(nèi)膜血流、有效改善子宮內(nèi)膜容受性，有利于提高其凍融胚胎移植后的胚胎著床率與妊娠率，降低其流產(chǎn)及異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，相比于傳統(tǒng)的激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，采用GnRHa 降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，可有效增強(qiáng)不孕癥患者的子宮內(nèi)膜容受性，提高凍融胚胎移植的成功率和臨床妊娠率，使其流產(chǎn)率和異位妊娠率下降。