羥氯喹在皮膚疾病中應用及安全性研究進展

邱洋洋，余 紅

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科，上海 200092)

羥氯喹屬4-氨基喹啉類抗瘧藥，其最初用于治療瘧疾。20世紀50年代，羥氯喹成功用于治療系統性紅斑狼瘡，20世紀70年代逐漸被用于治療風濕性疾病和光線性疾病[1]。羥氯喹的藥理作用與其結構中的4-氨基化合物作用有關。羥氯喹的藥理作用主要包括免疫抑制、抗炎、減少紫外線誘發的反應以減輕皮疹及日光保護作用等[2],由于其良好的安全性和可靠性，越來越廣泛地應用于多種皮膚病的治療，包括紅斑狼瘡、皮肌炎等結締組織??；扁平苔蘚、結節病、斑禿、慢性蕁麻疹等自身免疫性皮病；多形性日光疹、慢性光化性皮炎、遲發性皮膚卟啉病等光線性皮?。患に匾蕾囆云ぱ椎冗^敏性皮病及皮膚淋巴細胞增生性疾病、真菌性疾病等[1-3]。羥氯喹為水溶性藥物，半衰期為30～40 d，其中50%經肝臟代謝，42%經腎臟代謝，排泄較慢，長期服用時容易有蓄積作用，特別容易蓄積在有黑素存在的虹膜和脈絡膜中[2]。故眼部損害是羥氯喹使用過程中最需關注的不良反應,其不良反應的發生與每日使用劑量有關?，F就羥氯喹在皮膚疾病中應用及安全性的研究進展進行綜述。

1 在皮膚疾病中的應用

1.1免疫性皮病

1.1.1紅斑狼瘡 羥氯喹用于治療盤狀紅斑狼瘡、皮膚紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡已得到廣泛認知[3]。隨著相關研究的不斷深入，羥氯喹除可以改善紅斑狼瘡相關的皮疹、關節疼痛和腫脹、疲倦等臨床癥狀外[4]，還可以改善狼瘡脫發[5]，減少系統性紅斑狼瘡患者多器官損傷的發生、感染和血栓形成風險[6]，改善心臟代謝狀況，有助于狼瘡性腎炎的緩解[6]。堅持使用羥氯喹可改善系統性紅斑狼瘡患者的長期生存率[7]。目前研究認為羥氯喹在妊娠期間仍可繼續使用[8]。孕前病情緩解和孕期持續羥氯喹治療對預防孕期狼瘡復發有重要作用[9]。周麗等[10]分析了114例妊娠系統性紅斑狼瘡患者，發現激素聯合羥氯喹治療組(n=71)妊娠成功率(87.3%)明顯高于單用激素組(n=43)(65.1%)，研究還顯示羥氯喹開始使用時間對治療效果有一定影響。孕中期治療組(妊娠12周后使用羥氯喹)與單用激素組相比，可減少疾病復發，但不能改善胎兒存活率；而全程羥氯喹治療組與單用激素組相比，既可減少疾病活動又能提高胎兒存活率，且未見羥氯喹不良反應風險增加，故推薦從孕早期開始妊娠全程使用羥氯喹治療。國外多項研究均表明，孕期使用羥氯喹不僅不會增加胎兒先天畸形、自然流產、死胎、早產發生率，反而能降低胎兒不良結局發生率[11-12]。Leroux等[11]研究顯示，孕期使用羥氯喹可降低早產率及胎兒宮內發育遲緩發生率。另外，一項包括789例兒童在內的隊列和隨機對照研究發現子宮內接觸羥氯喹/氯喹的兒童發生眼部異常的概率較低，且目前尚未發現任何視功能缺陷[13]。Tarfaoui等[14]對246例宮內接觸羥氯喹兒童的相關眼科數據進行了分析，所有兒童均未發現臨床視網膜改變。同時，有研究認為哺乳期同樣可以應用羥氯喹，并可減少產后狼瘡復發[15]。上述研究均表明羥氯喹有良好的妊娠耐受性及安全性。

新生兒狼瘡與母體抗Ro±抗La抗體通過胎盤有關[16]。皮膚受累是最常見的非心臟損害之一,新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE)的復發率接近23%,甚至可能導致永久性瘢痕[16]。近年來有研究首次探討了孕期使用羥氯喹對NLE患者的影響，發現使用羥氯喹可降低NLE的發病風險，并且在NLE中接觸羥氯喹的患者發病時間相對較晚，表明羥氯喹對NLE有保護作用[16]。

國外一項前瞻性研究發現，提高羥氯喹血藥濃度可有效改善治療頑固的皮膚紅斑狼瘡患者的皮疹，建議羥氯喹起始劑量為400 mg/d，逐漸增加劑量，使其血液濃度≥750 μg/L[17]。該研究中血藥濃度≥750 μg/L者羥氯喹日劑量達到400～800 mg/d[17]。由于達到這一濃度所需的羥氯喹劑量往往高于與視網膜毒性有關的劑量(400 mg/d)，故研究建議應在羥氯喹累積劑量低于100 g時考慮使用，同時密切監測羥氯喹血藥濃度[17]。目前國內有關大劑量羥氯喹治療的報道較少見。鑒于羥氯喹視網膜毒性的風險，根據病情需要加大劑量時，有必要進行更加密切的監測，包括視網膜表現等相關指標，并且建議只可短期內使用。

1.1.2皮肌炎 目前臨床上對于無腫瘤的皮肌炎患者首選糖皮質激素治療，治療無效或不能耐受的患者可加用免疫抑制劑治療[3]。羥氯喹主要可用于緩解皮肌炎患者的皮疹癥狀[2]。董丹[18]收集了80例皮肌炎患者進行隨機對照試驗，其中羥氯喹聯合激素組42例，單用激素組38例，結果顯示羥氯喹聯合激素組治療總有效率為95.2%，高于單用激素組的89.5%，且第4周時聯合治療組激素用量少于單用激素組，表明采用羥氯喹聯合激素治療可有效控制癥狀，且能減少激素用量從而降低不良反應發生率。一項針對北美青少年皮肌炎患者的調查研究發現，羥氯喹通常用于較輕和以皮疹為主要特征的病例[19]。近年來兒童關節炎與風濕病研究聯盟[20]發表了共識：以皮膚表現為主的青少年皮肌炎患者一線治療方案為羥氯喹，二線方案為羥氯喹和甲氨蝶呤，三線方案為羥氯喹、甲氨蝶呤和激素。與激素及甲氨蝶呤等其他免疫抑制劑相比，羥氯喹不良反應較小，故在積極防止其不良反應的基礎上，根據病情采用羥氯喹單獨或聯合使用為較好的治療方法。

1.1.3扁平苔蘚 雖然目前治療本病首選藥物為糖皮質激素[3]，但近年來已有許多學者用羥氯喹治療扁平苔蘚。Nic Dhonncha等[21]收集了23例扁平苔蘚患者，經羥氯喹治療后61%的患者皮疹完全消退，9%的患者皮疹部分消退。Yeshurun等[22]收集了21例糜爛性口腔扁平苔蘚患者，予羥氯喹口服治療2～4個月后，24%的患者獲得完全緩解，57%獲得有效緩解。提示羥氯喹可用于有效治療扁平苔蘚，且羥氯喹相對激素而言安全性更高。有研究發現轉化生長因子-β、白細胞介素-10等調節性T細胞相關基因在口腔扁平苔蘚患者中的表達明顯上調，且經羥氯喹治療后調節性T細胞表達降低，這為口腔扁平苔蘚的治療提供了新靶點[23]。

1.1.4斑禿 斑禿也是一種自身免疫性疾病[24]。有學者發現羥氯喹對斑禿患者的頭發再生有明顯促進作用[24-25]。Stephan等[24]報道2例成人斑禿患者在使用羥氯喹治療5～6個月后獲得較好的效果。另有研究報道了9例斑禿兒童患者，這些患者使用過多種治療方法，包括局部皮質類固醇、局部米諾地爾、表面免疫療法(用方酸和安氏林)、全身皮質類固醇和準分子激光，但這些方法均失敗[25]。予以羥氯喹治療6個月后，其中5例患者脫發癥狀得到明顯改善，表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇[25]。

1.1.5慢性蕁麻疹 臨床上一些慢性蕁麻疹患者治療頑固，對H1抗組胺治療劑量增加4倍后效果仍較差[3]。蕁麻疹發病與免疫有關，羥氯喹可以通過穩定溶酶體和抑制細胞因子及前列腺素的合成來限制風團的形成[26]。Boonpiyathad和Sangasapaviliya[27]收集了48例難治性慢性蕁麻疹患者予隨機試驗用藥，結果治療12周后，24例羥氯喹組患者有效率為79.1%，24例安慰劑組患者的有效率為41.7%，羥氯喹組治療效果明顯優于安慰劑組。Iweala等[28]報道了1例難治性慢性蕁麻疹男嬰，在14月齡時予羥氯喹6 mg/(kg·d)口服治療，治療后患者癥狀得到有效控制。治療3個月后減至4 mg/(kg·d)，10個月后逐漸減量至停用，目前未見疾病復發，也未發現眼科損害。提示羥氯喹可用于治療或輔助治療成人及兒童難治性慢性蕁麻疹患者。

1.1.6結節病 結節病是一種非感染性肉芽腫性疾病[29]。它可以影響多個器官系統，最常見的是肺、淋巴結和皮膚，結節病的皮膚表現可明顯影響患者的生活質量[29]。目前皮膚結節病的一線治療方案為皮內或口服糖皮質激素，而對于耐藥或激素不良反應明顯者，建議二線治療方案包括羥氯喹、四環素和甲氨蝶呤[29]。研究顯示，抗瘧藥通過在巨噬細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞內的溶酶體作用及通過改變CD4+T細胞的抗原表達而在結節病中發揮作用[30]。Marchetti等[31]對皮下結節病患者使用羥氯喹治療效果良好，治療3個月后皮疹明顯改善，羥氯喹減半繼續維持治療，隨訪半年甚至更久未見皮疹復發。故認為，對糖皮質激素禁忌的患者羥氯喹可能是一種替代的一線治療方法。

1.1.7白癜風 白癜風是一種多基因自身免疫性疾病，其特點是黑素細胞破壞導致色素沉著消失[32]。有研究從進展期白癜風患者血清中提取抗黑素細胞抗體，觀察羥氯喹預防自身抗體所致黑素細胞破裂的作用，結果證實羥氯喹可使人原代黑素細胞表面的自身抗原-抗體復合物發生解離，并在體外逆轉補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性的活性[33]?？梢姡u氯喹對自身抗體誘導的免疫損傷具有保護作用，因此可能是一種潛在的治療白癜風的藥物，但尚需更多的臨床研究。

1.2光線性皮病 研究表明，羥氯喹對慢性光化性皮炎、多形性日光疹等光線相關性疾病均有一定療效[3]。

1.2.1遲發性皮膚卟啉病 遲發性皮膚卟啉病是一種鐵代謝相關疾病，具有光敏癥狀[33]。目前低劑量的羥氯喹是遲發性皮膚卟啉病的治療方法之一,可能與羥氯喹減少紫外線誘發反應的日光保護作用有關[34]。低劑量方案通常是指羥氯喹100～200 mg/d口服，每周2次[34]。停藥指征是治療至少持續1個月，且血清卟啉水平達到正常(9 g/L)[34]。

1.2.2環狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫 環狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫是一種少見的肉芽腫性皮膚病，其發病與光線有關[35]。有報道顯示羥氯喹對其治療同樣有效[36-37]。Arzpayma和Macfarlane[36]對環狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫患者給予羥氯喹治療3個月后斑塊完全消退。Can等[37]對使用局部類固醇治療后癥狀沒有改善的環狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫患者予羥氯喹400 mg/d進行治療，5個月后突起的紅斑邊界消退并變平，在隨后的6個月中未見復發。Arzpayma和Macfarlane[36]報道患者停藥3個月后疾病復發。故羥氯喹對環狀彈性組織溶解性巨細胞性肉芽腫的治療效果仍需大樣本研究。

1.3其他 羥氯喹具有抗血栓、抗血脂作用。有研究報道，羥氯喹在抗中性粒細胞質抗體相關血管炎[38]、結節性多動脈炎[38]、過敏性紫癜/IgA血管炎[39]等血管炎中均有作用。故認為其對有血栓事件風險的系統性血管炎患者具有潛在的治療價值[39]。羥氯喹對凝血途徑、血管功能、脂質和葡萄糖譜的調節作用可能是治療抗中性粒細胞質抗體相關血管炎的作用機制[39]。

羥氯喹/氯喹的抗真菌作用也被逐漸得到認識，雖然它們并不作為真菌疾病的一線治療[33]，但已被證明具有體外抗真菌活性。有研究報道，氯喹/羥氯喹對煙曲霉和尼杜蘭菌有直接的抗真菌作用[40]。

羥氯喹尚具有抗腫瘤作用。Amann等[41]報道了1例54歲男性原發性皮膚CD8+小/中型多形性T細胞淋巴瘤患者，表現為皮膚受累。小劑量X線放療和局部應用激素治療后疾病復發，采用低劑量全身激素(潑尼松7.5 mg/d)和羥氯喹(400 mg/d)治療9個月后皮疹癥狀得到改善。

2 用藥安全性

羥氯喹的不良反應除胃腸道反應、皮膚損害、血液系統損害等一般反應外，其主要的不良反應是眼部病變，包括可逆性病變(如眼調節反射障礙、角膜炎、角膜沉積等)及不可逆性病變(視網膜病變等)[2]。

眼部病變最常見的是角膜沉積，最嚴重的是視網膜病變[3]。目前對羥氯喹誘導視網膜病變的機制尚不清楚，羥氯喹在視網膜色素上皮中的積累為可能原因[27]。羥氯喹視網膜病變只有在視網膜變性進展后才會出現癥狀，表現為雙側、不可逆轉的視力喪失[42]。現代視網膜成像技術(光學相干斷層掃描和眼底自體熒光成像)結合中心視野檢查可以在早期、癥狀出現前階段檢測到羥氯喹性視網膜病變[42]。使用最新技術估計服用羥氯喹超過5年的患者，視網膜病變的患病率為7.5%，服藥超過 20年則患病率為20%～50%[42]。視網膜病變的發生不僅與羥氯喹的累積劑量有關，還與每日每公斤體重的劑量有關。最新指南對羥氯喹劑量的建議是在研究了羥氯喹誘導的視網膜病變風險后提出的，該指南建議的劑量為≤5.0 mg/(kg·d)(實際體重)[42]。還有建議采用交替日劑量來優化每日劑量，如每日400 mg和200 mg交替使用，可達到300 mg/d 的有效每日劑量[43]。英國皇家眼科學會[42]發表的對羥氯喹和氯喹使用者進行視網膜檢查的指南指出了一個5×5法則：最好保持劑量≤5 mg/(kg·d)，并在使用5年后進行視網膜功能篩選。一項對近40年羥氯喹致視網膜病變的個案總結分析發現，患者出現視網膜損害的平均治療時間為7年[44]?；始已劭茖W會新指南[42]建議所有計劃長期治療的患者(羥氯喹>5年，氯喹>1年)應接受視網膜結構和功能的基線評估，最好是在開始治療后6個月內(最晚是在12個月內)。美國眼科學會[45]則建議在治療的第1年進行基線眼底檢查，如果基線檢查正常，對于劑量在接受范圍且沒有額外危險因素的患者，治療5年內不需要進行眼科檢查，而超過5年的患者應每年接受視網膜病變檢查。具有額外危險因素的患者在治療1年后即應每年接受檢查。這些額外危險因素包括同時使用他莫昔芬、腎功能受損[估算的腎小球濾過率<0.06 L/(min·1.73 m2)]、黃斑病變、羥氯喹劑量超過5 mg/(kg·d)[42]。

3 小 結

羥氯喹在結締組織病、免疫性疾病、光線性疾病、血管炎性疾病等皮膚科疾病中的應用前景廣泛，在成人、孕婦及兒童中均可使用，但需嚴格掌握使用指征及用法、用量。羥氯喹的不良反應發生與其使用劑量，特別是每日每公斤體重劑量有關，現推薦羥氯喹用量最好應≤5 mg/(kg·d)，最大劑量≤400 mg/d。羥氯喹最需關注的不良反應是視網膜病變，建議在治療前及治療后每3～6個月均需進行視網膜結構和功能評估等相關眼科檢查，同時應定期復查血常規、肝腎功能、心電圖、彩色多普勒超聲心動圖等指標，根據檢查結果及病情變化及時調整用藥劑量。若出現最常見的惡心、嘔吐等胃腸道不適表現，可予劑量減半或停藥觀察，癥狀緩解后仍可繼續原劑量使用。而一旦發現視網膜病變應立即停藥觀察并且密切隨訪。在規范掌握使用指征的情況下羥氯喹是為一種安全有效的藥物。