bFGF：堿性成纖維細胞生長因子的研究現狀與應用

王遠锏

摘? 要：堿性成纖維細胞生長因子是一種分布于多種組織中的生長因子，可以與如TGF-1、肝素等物質共同作用，在與HSPG、FGFR等受體結合后啟動下游信號通路，促進細胞發生增殖與分化，進一步促進組織生長發育。目前堿性成纖維細胞生長因子主要應用在體外創傷修復與組織再生領域，隨著對堿性成纖維細胞生長因子研究的進一步加深，其應用潛力也逐漸發揮出來。

關鍵詞：堿性成纖維細胞生長因子;組織再生;創傷修復

中圖分類號：Q943.2? ? ? ? 文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：2095-2945（2019）26-0165-02

Abstract： Basic fibroblast growth factor （bFGF） is a growth factor distributed in many tissues. It can interact with substances such as TGF-1 and heparin and initiate the downstream signal pathway after binding to HSPG， FGFR and other receptors， thus promoting cell proliferation and differentiation and facilitate tissue growth and development. At present， basic fibroblast growth factor is mainly used in the field of wound repair and tissue regeneration in vitro. With the further study of basic fibroblast growth factor， its application potential has been gradually brought into full play.

Keywords： basic fibroblast growth factor （bFGF）; tissue regeneration; wound repair

1 堿性成纖維細胞生長因子概述

堿性成纖維細胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）是一種目前在細胞體外培養增殖、誘導分化以及體外組織再生領域有較大應用潛力的生長因子之一。bFGF多種動物體中都有存在，主要分布于垂體、腦和神經組織及視網膜、腎上腺、胎盤等組織器官中，其中在垂體含量最高，其它組織含量相對較少，一般選擇垂體作為bFGF的提取來源。在非自然環境下也可以是一些特殊組織大量表達bFGF，如低氧誘導脂肪干細胞也可以以旁分泌的形式產生bFGF，根據高宇平[1]等人的研究，在10%氧體積分數的環境下對脂肪干細胞與心肌細胞共培養，脂肪干細胞bFGF分泌量提高并對損傷的心肌細胞具有修復作用。bFGF本質上是由155個氨基酸殘基組成的堿性多肽，，分子大小為17KD左右。其分子結構中有4個半胱氨基酸，用于形成蛋白質高級結構。表達bFGF基因的長度大于38 kb，轉錄得到的bFGF mRNA包括4.6 kb和2.2 kb兩種。bFGF C端相對穩定，截取少于25個氨基酸時并不影響其生物學活性。bFGF保守性較強，在各種動物的都有很高的同源性。bFGF自身對肝素親和力較強，其自身結構中存在一個肝素高親和力區與多個肝素低親和力區。當bFGF中C端第42位氨基酸發生突變式，肝素親和力即消失，而且可喪失部分生物學活性。根據邵萌[2]的研究，人工合成出的長鏈肝素寡糖也可以與bFGF發生類似肝素的相互作用，使二者在一定區域內同時和相應的受體結合并啟動下游信號通路，共同發揮抗凝血與促進細胞生長分化的能力。這種相互作用在促進血管生成、創傷修復等多方面均具有應用，張光偉[3]也根據二者的相互作用設計出了肝素化堿性成纖維細胞生長因子緩釋支架，用于心肌創傷修復與再血管化方面。另外，根據吳娟[4]等人的研究，設計出bFGF聯合肝素在紅光條件下對Ⅱ度燙傷創面的修復，可顯著提高的臨床效果，增加愈合率，縮短治療時間。

2 堿性成纖維細胞生長因子表達及作用機制

bFGF可以由多種組織中表達形成，根據Jianmei Wu[5]等人的研究，在牛乳腺上皮細胞中，金黃色葡萄球菌可以激活AP-1和NF-B轉錄因子誘導TGF-1和bFGF表達。其使用熱滅活金色葡萄球菌刺激牛乳腺上皮細胞后，TLR 2在牛乳腺上皮細胞中大量表達，多種轉錄因子受誘導作用大量表達，其中就包括激活AP-1和NF-B，這兩種轉錄因子均具有對TGF-1和bFGF表達量增加的能力。細胞內合成的bFGF可以以旁分泌、自分泌或細胞受損后釋放的形式運輸到細胞外與相應受體結合后發揮生物學作用，其mRNA翻譯產物缺少相關信號肽用于共翻譯轉運途徑的產物運輸。

bFGF作為一種生長因子，可作為外源信號調控靶細胞的生長、增殖與分化能力，其受體有高強度結合受體與低強度結合受體兩種，包括FGFRs、HSPG等，FGFRs為bFGF的高親和力受體，其中FGFR1為親和力最高的受體，其與bFGF結合時需低親和力受體HSPG的參與，低親和力受體的結合提高高親和力受體的速度與強度。根據郭建忠[6]等人的研究，β-欖香烯對ECV-304細胞中兩種堿性成纖維細胞生長因子受體mRNA表達均具有明顯的抑制作用。在bFGF與相應受體結合后，下游信號傳輸途徑包括：可（1）腺苷酸環化酶與鳥苷酸環化酶活化，將ATP與GTP催化成cAMP與cGMP，同時也可以使磷脂酶C磷酸化激活并水解磷脂酰肌醇-4，5二磷酸成為甘油二酯和三磷酸肌醇（IP3），上述四種產物可以分別作為不同的第二信使，引導以及Ca2+內流等反應，使信號變化傳遞到下游信號通路;（2）與受體結合后，受體配體復合物定位于細胞核，通過改變RNA聚合酶的結構及相關輔酶因子的結構影響RNA聚合酶活性，通過影響引物合成使DNA合成量增加，促進細胞分裂;（3）在少突膠質細胞中，靶細胞表面發生配體與受體結合后啟動下游信號通路，通過ERK1/2-MAPK通路控制少突膠質細胞的增殖速度，進而調節新生髓鞘的數量及厚度，在髓鞘形成過程中bFGF受體下調會使新生髓鞘的數量及厚度明顯下降，這也是目前主要影響bFGF在神經修復領域應用的原因之一。