吸煙對男性健康人群血管內皮功能和血漿同型半胱氨酸水平的影響

侯宏偉 顏 敏 徐 廣 胡正清 馮秀元 吳 鋼

(武漢大學人民醫院鄂州醫院暨鄂州市中心醫院1 心內科，2 全科醫學科，湖北省鄂州市 436000，電子郵箱：170215669@qq.com；3 武漢大學人民醫院心內科，湖北省武漢市 430060)

吸煙是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一[1]，可引起炎癥反應、氧化應激和血管內皮功能失調[2-4]。血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和血管半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產物，其代謝過程所需的酶和輔助因子缺乏均可引起高Hcy血癥。高Hcy血癥是動脈粥樣硬化的危險因素[5]，有研究表明高血壓、冠心病、缺血性腦卒中患者中吸煙者的Hcy水平較不吸煙者明顯升高，預期生存率較不吸煙者降低[6-8]。因此，對健康人群中吸煙者的血管內皮功能及Hcy水平進行研究具有重要意義。本研究探討健康人群中吸煙者的血管內皮功能和Hcy水平，以提高對動脈粥樣硬化危險因素的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017年11月至2018年12月在鄂州市中心醫院進行常規體檢的146例男性健康人群的體檢資料。根據是否吸煙分為吸煙組72例和不吸煙組74例，所有研究對象均否認心血管疾病、高血壓、糖尿病、慢性肝腎功能不全、腫瘤及其他疾病病史；體格檢查及肝功能、腎功能、血糖、血脂均在正常范圍內，且近三個月內未服用任何藥物。本研究中，吸煙定義為吸煙時間1年以上，且每日吸煙量>20支，所有入選吸煙組研究對象的煙齡均大于1年，平均吸煙量為(26±5)支/d，且測量肱動脈內皮功能時停止吸煙1 d以上。不吸煙者定義為從未主動及被動吸煙。吸煙組與不吸煙組的年齡、體質指數、心率、收縮壓、舒張壓、總膽固醇水平等基本資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基本資料比較(x±s)

1.2 方法

1.2.1 血管內皮功能檢測：所有研究對象均于清晨空腹狀態下取平臥位，休息5 min(室溫控制在26℃左右)后開始檢測血管內皮功能。連接心電監護儀，選擇右側上臂肱動脈為檢測血管，使用10 MHz線性排列探頭為掃描探頭(Aloka公司)，掃描位置為肘關節上5～10 cm。首先記錄肱動脈基礎內徑及肱動脈血流頻譜值，然后按照標準測血壓方式將袖帶置于肘關節上2 cm處，將袖帶充氣至高于受檢者收縮壓50 mmHg以上持續阻斷血流5 min后迅速放氣，再次記錄放氣后1 min內肱動脈內徑及肱動脈血流頻譜值。受檢者休息半小時后再次進行基礎掃描，并于含服硝酸甘油后5 min進行第四次掃描。測定指標：(1)血流介導的血管舒張(flow-mediated dilation，FMD)功能，FMD是評價內皮依賴性血管舒張功能的指標，其原理是肱動脈在充氣后血流被阻斷，放氣后肱動脈突然增加的血流對血管壁產生的應切力將激活內皮細胞生成并釋放一氧化氮，從而引起血管平滑肌松弛，因此FMD越高代表內皮釋放的一氧化氮越多，表明內皮功能越好。FMD=(第2次掃描時動脈反應性充血后的內徑-第1次掃描時的基礎內徑)/第1次掃描時的基礎內徑×100%。(2)硝酸甘油介導的血管舒張(nitroglycerin-mediated dilation，NMD)功能，受試者含服外源性硝酸甘油來釋放一氧化氮，因此NMD功能常作為FMD的對照來評價非內皮依賴性的血管舒張功能。NMD=(含服硝酸甘油后的內徑-第3次掃描時的基礎內徑)/第3次掃描時的基礎內徑×100%。

1.2.2 相關指標檢測：所有研究對象均空腹抽取右側肘靜脈血5 mL，于4℃下保存，當天即檢測HDL-C、LDL-C、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和Hcy。采用高效液相熒光法檢測血漿Hcy，檢測儀器為美國惠普公司HP1100高效液相色譜儀。HDL-C、LDL-C、hs-CRP均采用德國羅氏全自動生化分析儀(型號：cobas c800)進行檢測，其中HDL-C、LDL-C采用遮蔽法試劑盒檢測(廈門金諾威生物科技有限公司，批號：SN127004)，hs-CRP采用乳膠增強免疫比濁法試劑盒檢測(上海百蕊生物科技有限公司，批號：XFE024)。上述所有檢測指標均由鄂州市中心醫院檢驗科醫師嚴格按照試劑盒說明書進行操作。檢查前1d所有研究對象均禁飲酒、禁食高脂肪食物。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M(P25，P75)]表示，比較采用t檢驗或秩和檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組研究對象的血漿hs-CRP、Hcy、HDL-C和LDL-C水平比較 兩組的血漿hs-CRP、Hcy、HDL-C和LDL-C水平均在正常范圍內。與不吸煙組比較，吸煙組的血漿Hcy、hs-CRP水平升高，而HDL-C水平降低(均P<0.05)。兩組LDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組研究對象hs-CRP、Hcy、HDL-C和LDL-C水平比較(x±s)

2.2 兩組研究對象血管功能比較 吸煙組的基礎動脈內徑為(3.7±0.4) mm、充血時峰值血流為(327.0±46.0)%，與不吸煙組的(3.6±0.3)mm、(339.0±36.0)%比較，差異均無統計學意義(t=1.705，P=0.088；t=1.752，P=0.080)。吸煙組的FMD功能為(5.1±1.6)%，低于不吸煙組的(8.2±2.1)%(t=10.050，P<0.001)。吸煙組的NMD功能為(17.6±4.8)%，與不吸煙組的(18.1±5.1)%比較，差異無統計學意義(t=0.610，P=0.542)。

2.3 吸煙組Hcy水平與FMD、NMD、hs-CRP、收縮壓、舒張壓的相關性 將吸煙組Hcy水平分別與其FMD、NMD、hs-CRP、收縮壓、舒張壓做Pearson相關分析，結果顯示，Hcy與FMD呈負相關(r=-0.622，P<0.001)，與收縮壓呈正相關(r=0.582，P=0.002)，而與NMD、hs-CRP、舒張壓均無相關性(r=-0.266，P=0.414；r=0.417，P=0.268；r=0.341，P=0.125)。

3 討 論

吸煙是動脈粥樣硬化及全身炎癥反應的主要危險因素之一。已有研究證實吸煙可激活白細胞附壁，增強滲透作用，還可提高血液循環中炎癥因子如C反應蛋白、白細胞介素6、細胞黏附分子1等的活性，從而參與動脈粥樣硬化的病理生理過程[3，9]。吸煙還可引起脂質代謝紊亂，導致HDL-C降低、LDL-C升高，其機制可能是通過干擾脂質代謝過程中的轉運酶以及改變脂蛋白狀態而發揮作用[10]。此外，炎癥反應在動脈粥樣硬化過程中也發揮著重要作用。hs-CRP被認為是與動脈粥樣硬化關系最密切的炎癥因子之一，其參與動脈粥樣硬化的機制可能與血管內皮的炎癥反應有關[11]。本研究中，吸煙者與不吸煙者hs-CRP水平均在正常范圍內，但吸煙者hs-CRP水平較不吸煙者高(P<0.05)，且吸煙者HDL-C水平較不吸煙者低(P<0.05)，提示吸煙可導致早期炎癥反應，戒煙或可改善炎癥反應，減緩動脈粥樣硬化的進程[12]。

研究顯示，高Hcy血癥可通過氧化作用抑制血管內皮細胞合成，導致血管內皮修復功能障礙，還可增強血小板聚集、誘導平滑肌細胞增殖、促進泡沫細胞形成，是動脈粥樣硬化的危險因素之一[13-14]。本研究結果顯示，吸煙者血漿Hcy水平較不吸煙者升高(P<0.05)，其發生機制可能為吸煙影響胃腸道消化吸收功能，導致維生素B6、維生素B12、葉酸吸收障礙，同時煙霧中的氰化物可使維生素B6、維生素B12活性降低，上述因素共同作用導致葉酸、B族維生素缺乏，而前者是Hcy代謝過程中的關鍵酶及輔助因子[15]，因此認為吸煙可影響Hcy的代謝過程。本研究結果還顯示，吸煙者血漿Hcy水平與收縮壓呈正相關(P<0.05)，提示高Hcy血癥可能參與高血壓的形成，其機制可能與葉酸缺乏有關[16]，進一步證明了吸煙可通過高Hcy血癥參與高血壓及動脈粥樣硬化的發生發展。血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的一個早期表現，臨床上采用FMD來衡量血管內皮功能受損的程度。本研究中，吸煙組基礎動脈內徑和充血時峰值血流與不吸煙組差異無統計學意義(P>0.05)，但吸煙組FMD低于不吸煙組(P<0.05)，提示吸煙者血管內皮功能受損較不吸煙者嚴重，與國外相關研究結果一致[17]。此外，本研究中吸煙組的血Hcy水平與FMD呈負相關(P<0.05)，提示血管內皮功能受損與高Hcy血癥相關。高Hcy血癥引起血管內皮功能障礙機制的學說較多，如氧化應激、內質網應激、Hcy毒性作用及一氧化氮合成障礙等。目前有關一氧化氮合成障礙方面的研究最多，證據也最為充分，最新研究表明，高Hcy血癥通過下調二甲基精氨酸水解酶1、組織蛋白酶D、泛素等蛋白酶體導致血漿中不對稱二甲基精氨酸降解減少，而后者是一氧化氮合酶的抑制劑，從而導致一氧化氮合成減少，進而導致血管內皮功能調節受損[18]。然而，有研究顯示女性健康吸煙人群通過Hcy、不對稱二甲基精氨酸途徑對血管內皮功能的影響大于男性[19]，但本研究樣本只選擇男性人群，不能對不同性別吸煙者對血Hcy及血管內皮功能的影響進行比較。

綜上所述，男性健康吸煙人群中血管內皮功能下降，血Hcy水平升高，這可能是動脈粥樣硬化的一個前期表現，早期戒煙或可有效地預防動脈粥樣硬化。