急診經皮冠狀動脈介入術治療的急性心肌梗死患者圍術期聯合使用替羅非班、阿司匹林和氯吡格雷的療效和安全性

許晴鶴 周炳鳳 徐少東 鄭建發

(安徽醫科大學第三附屬醫院暨合肥市濱湖醫院心血管內科，合肥市 230000，電子郵箱：454317011@qq.com)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是心肌急性缺血所致的一類心臟急危重癥，經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)是其首選治療方法，治療的關鍵是快速開通梗死的冠狀動脈、恢復血供、盡早恢復心肌的有效灌注。此外，快速有效的抗血小板聚集治療也是治療成敗的關鍵。PCI前使用阿司匹林和氯吡格雷聯合抗血小板聚集治療起效較慢，術中、術后常出現冠狀動脈無復流或慢復流的現象，且存有微循環障礙等不足[1]。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是目前抗血小板聚集藥效最強的藥物之一，起效快速，可外周靜脈及冠狀動脈內直接使用，并且其半衰期較短，停用后可快速代謝，安全性較高[2]。本研究探討在行急診PCI的AMI患者中，圍術期聯合使用替羅非班、阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集治療的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2018年10月于合肥市濱湖醫院行急診PCI的90例AMI患者為研究對象，年齡(63.67±11.45)歲。納入標準：符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中的AMI診斷標準[3]，即有缺血性胸痛臨床表現，同時滿足典型AMI心電圖改變或心肌壞死標記物升高，并經冠狀動脈造影明確證實。排除標準：(1)經過藥物溶栓治療后的患者；(2)納入研究前兩周內使用過替羅非班的患者；(3)發病超過12 h的患者；(4)對本研究所用相關藥物過敏的患者；(5)有相關血液疾病、凝血功能障礙的患者。按隨機數字表法將患者分為觀察組50例和對照組40例。兩組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究由本院醫學倫理委員會批準通過。

表1 兩組患者基線資料比較

注：吸煙定義為每天吸煙超過20支，煙齡>5年。糖尿病定義為患者空腹血糖≥7.0 mmol/L,口服葡萄糖耐量實驗或隨機血糖≥11.1 mmol/L,或既往明確診斷糖尿病，現服用降糖藥物和(或)胰島素替代治療。高血壓定義為患者入院后測收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，或既往明確診斷為高血壓病，現服用降壓藥物的患者。腎功能不全定義為腎小球濾過率<60 mL/min[4]。高血脂根據我院實驗室檢查標準，定義為總膽固醇>5.80 mmol/L、三酰甘油>2.30 mmol/L或混合性血脂升高。

1.2 相關分級標準 根據冠狀動脈造影結果，心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級分為4級[5]。TIMI心肌灌注(TIMI myocardial perfusion，TMP)分級是根據心肌灌注顯影情況及排空速度進行分級[6]。見表2。

表2 TIMI血流分級和TMP分級標準

1.3 方法 兩組患者入院后均立即給予氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司，規格75 mg/片，國藥準字：H20120035)300 mg咀嚼頓服，阿司匹林腸溶片(拜耳公司，規格100 mg/片，國藥準字：J20130078)300 mg咀嚼頓服；并于入院當天行急診冠狀動脈造影檢查及PCI治療；入院第2天起給予口服氯吡格雷(75 mg/次、1次/d)，阿司匹林腸溶片(100 mg/次、1次/d)。此外，觀察組入院時同時給予替羅非班(魯南貝特制藥有限公司，規格12.5 mg：50 mL/瓶；國藥準字：H20090328)10 μg/kg靜脈推注，起始劑量推注完成后，繼續以0.15 μg/(kg·min)的速率維持靜脈泵入，術中根據冠狀動脈血流灌注情況，必要時可予替羅非班10 μg/kg于梗死相關冠狀動脈內直接注入，術后持續靜脈泵入給藥24～36 h后停藥。圍術期密切關注患者出血相關并發癥，如有顱內、消化道及泌尿系統出血表現則停用。術后患者長期服用阿司匹林腸溶片100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，至少1年。

1.4 觀察指標 (1)PCI后立即進行冠狀動脈造影，評估患者梗死冠狀動脈TIMI血流分級、TMP分級。(2)分別于圍術期及術后半年行心臟彩超檢查，測量患者左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。(3)檢測患者術前及術后24 h血小板相關指標水平。使用乙二胺四乙酸抗凝管采集靜脈血2 mL，采用邁瑞BC-6800型五分類血液細胞分析儀檢測血小板計數、血小板壓積(plateletcrit,PCT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)。(4)記錄患者圍術期心血管不良事件及出血相關不良事件的發生情況。

1.5 統計學分析 應用SPSS 21.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者PCI后TIMI血流分級和TMP分級比較 PCI后，兩組患者TMP分級、TIMI血流分級比較，差異具有統計學意義(u=2.329，P=0.020；u=1.962，P=0.048)，其中觀察組TIMI血流分級Ⅲ級、TMP分級Ⅲ級的患者比例均高于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者PCI后TIMI血流分級和TMP分級比較[n(%)]

2.2 兩組患者LVEF及LVEDD比較 兩組患者圍術期LVEF、LVEDD比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；術后半年兩組LVEF及LVEDD較圍術期改善(均P<0.05)，且觀察組LVEF高于對照組，LVEDD低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者LVEF及LVEDD比較(x±s)

2.3 兩組患者PCI前后血小板相關指標比較 PCI前兩組患者血小板計數、PCT、MPV、PDW差異無統計學意義(P>0.05)。PCI后兩組MPV、PDW均較術前下降，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，而兩組血小板計數、PCT與術前比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者PCI手術前后血小板相關指標比較(x±s)

組別nMPV(fL)術前術后t值P值PDW(%)術前術后t值P值觀察組5012.75±2.129.81±2.236.756<0.00118.12±2.2715.97±1.395.712<0.001對照組4012.87±2.0511.74±2.312.314 0.02318.80±1.9917.11±1.174.630<0.001 t值0.271 4.0151.491 4.143P值0.787<0.0010.140<0.001

2.4 兩組患者圍術期心血管不良事件及出血相關不良事件的發生情況 圍術期，觀察組出現心力衰竭1例，室顫1例，心肌梗死后心絞痛1例，心血管不良事件發生率為6.00%(3/50)；對照組出現心力衰竭2例，室顫2例，室上性心動過速1例，心肌梗死后心絞痛2例，心血管不良事件發生率為17.50%(7/40)。觀察組心血管不良事件發生率低于對照組(χ2=3.872，P=0.049)。圍術期，觀察組出現血小板計數降低50% 2例，牙齦出血3例，消化道出血1例，大便潛血3例，出血相關不良事件發生率為18.00%(9/50)；對照組患者出現血小板計數降低50% 1例，牙齦出血2例，皮膚瘀斑2例，大便潛血2例，出血相關不良事件發生率為17.50%(7/40)。兩組圍術期出血相關不良事件發生率差異無統計學意義(χ2=0.004，P=0.951)。

3 討 論

近年來，我國冠心病的發病率呈逐年升高的趨勢，其中AMI對人類生命健康造成嚴重威脅[7]。AMI患者梗死相關血管內有急性血栓形成，部分血栓脫落可以引起血管遠端栓塞痙攣，導致慢血流和無復流等情況發生[8]。急診PCI作為一種治療AMI的有效手段越來越受到重視，但過度激活的血小板可導致PCI后支架內血栓形成，減少心肌血流灌注[9]。積極有效的抗血小板聚集治療，能明顯提高急診PCI的治療效果[10]。傳統的抗血小板聚集藥物包括阿司匹林、氯吡格雷等，但其僅能起到抑制血小板部分相關酶及受體的作用，而對PCI后患者的血液灌注無明顯改善作用[11]。另外，急診PCI前準備時間較短，要求抗血小板聚集藥物能在短時間內達到充分抗血小板聚集的作用。替羅非班是非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠充分阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，選擇性高，起效時間快，半衰期僅為2～2.5 h，具有快速抑制血小板聚集與血栓形成的作用[12]，靜脈注射5 min后對血小板的抑制率約為94%[13]，相對于傳統抗血小板聚集藥物，其在急診PCI中具有明顯優勢。

近年來研究證實，替羅非班應用于行PCI治療的AMI患者具有良好的安全性及臨床療效[14]。應用替羅非班可顯著降低AMI患者急診PCI后1月內及半年后的死亡率，以及再發心肌梗死風險，進一步提高PCI的心肌灌注效果[15]。本研究結果顯示，PCI術后觀察組TIMI血流分級Ⅲ級、TMP分級Ⅲ級的患者比例均高于對照組(P<0.05)，提示觀察組的冠狀動脈血流灌注及心肌充盈排空優于對照組。有研究證實，術中經冠狀動脈直接給予替羅非班能夠更快地于血栓形成處達到更好的藥物濃度，從而發揮藥物作用，強化治療效果[16]。

替羅非班能夠有效地減少心肌損傷，改善受損心肌細胞再灌注，對心功能有明顯的改善作用[17]。本研究結果顯示，術后半年兩組LVEF和LVEDD較圍術期有明顯改善(P<0.05)，且觀察組LVEF高于對照組，LVEDD低于對照組(P<0.05)。可見，PCI后觀察組心功能優于對照組，而這主要由于替羅非班能夠競爭性地與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，具有更強的血栓抑制作用，防止術后繼發冠狀動脈血栓栓塞，改善冠狀動脈血流灌注及心肌微循環障礙，從而更好地促進患者心功能恢復[18]。此外，圍術期觀察組心血管不良事件發生率低于對照組(P<0.05)，這是因為替羅非班可以有效地減輕梗死冠狀動脈的血栓負荷，促進閉塞冠狀動脈的血流恢復，從而改善心肌再灌注。

AMI發作時冠狀動脈內血栓形成，從而導致血小板大量消耗，進而反應性刺激骨髓巨核細胞產生新的血小板，此時標志血小板活化的MPV和PDW水平升高[19]。MPV代表新生血小板水平，反映骨髓中巨核細胞增生及血小板生成的情況，是反映血小板生成速度及血小板活化的有效指標，其水平升高提示患者處于血栓形成或形成前狀態。PDW是指血小板體積大小的離散度，其水平升高說明患者發生血小板異常聚集現象，比MPV更能特異性地反映血小板活化[20]。血小板計數是反映血小板生成和衰亡的指標，PCT的變化一般與血小板計數變化一致。替羅非班可減少AMI患者血小板的破壞和體積較大血小板的產生，有利于維持血小板計數和PCT的穩定，從而預防血栓形成[21]。急性冠狀動脈綜合征患者在應用替羅非班后會發生出血并發癥，但多見于腎功能不全患者及高齡患者[22]。本研究結果顯示，兩組PCI術后MPV、PDW均較術前下降(P<0.05)，且觀察組MPV、PDW水平低于對照組(P<0.05)。但兩組圍術期出血相關不良事件發生率差異并無統計學意義(P>0.05)。這說明行急診PCI的AMI患者圍術期聯合使用替羅非班、阿司匹林及氯吡格雷抗血小板聚集治療，不僅能夠充分抑制血小板活化及異常聚集，且不增加患者的出血風險。

綜上所述，替羅非班聯合阿司匹林、氯吡格雷可有效地改善行急診PCI治療的AMI患者的心肌灌注和心臟功能，降低心臟不良事件的發生率，且不增加出血相關并發癥的發生。但本研究存在樣本量小、隨訪時間較短等不足，有待于今后進一步完善。