阿斯匹林的合成工藝研究進展

何 帥，姚夢雨，王 浩，李金芳，李秀娟，張艷芬

(菏澤學院，山東 菏澤 274015)

阿司匹林作為醫藥史上三大經典藥物之一，其應用已有百年之久。阿司匹林屬于非甾體抗炎藥。它由化學家Bayer最先研制成功并首次將其應用于慢性關節炎的治療中[1]。這也是阿司匹林的最早用途—消炎鎮痛。隨著現代醫學的發展以及相關科學技術的發展，人們發現阿司匹林還對神經痛、關節痛、痛風、膽道蛔蟲等疾病具有積極作用，此外還對糖尿病及并發心腦血管疾病，阿爾茲海默癥等也具有一定的療效[2]。

因此，隨著阿司匹林臨床用途的不斷擴增，其合成工藝路線也在不斷的創新與優化，人們迫切希望得到一條即經濟又綠色的合成工藝路線，本文主要針對近年來阿司匹林的常規合成路線進行了歸納總結。

1 酸催化阿斯匹林的合成

1.1 濃硫酸催化合成阿斯匹林

濃硫酸是一種無機強酸，常用作脂類等有機化合物合成的催化劑、脫水劑。張彩華等[3]研究表明該反應的最佳實驗條件為：加入2 g干燥水楊酸，4.4 g醋酸酐并滴入5滴濃硫酸，反應溫度與反應時間分別為80℃、20 min，反應后阿司匹林產率可達85%～90%。

以濃硫酸作為催化劑是催化合成阿司匹林最古老的方法，濃硫酸催化阿司匹林的合成具有反應時間短，產率高等優點，但同時也具有副產物多、后續分離、純化復雜、對設備腐蝕大、廢酸處理等缺點。

1.2 檸檬酸催化阿斯匹林合成

檸檬酸(又叫枸櫞酸)是一種酸性較強的有機酸，易溶于水。龍金橋等[4]通過研究表明檸檬酸可用于阿斯匹林的合成，當酸酐的用量比為1∶3，催化劑的用量為1.0 g，反應溫度與時間分別為70℃、40 min，產率達91.0%。

檸檬酸催化阿司匹林合成與濃硫酸催化阿司匹林合成相比，前者具有對設備腐蝕小、副產物生成少、后續處理較為簡便、產率較高等優點。因此以檸檬酸作為催化劑，催化合成阿司匹林具有較好的工業應用前景。

1.3 固體超強酸催化阿斯匹林的合成

該類催化劑均為固體催化劑，所以催化阿司匹林合成后具有副產物生成少、產物易于分離、純化、對設備腐蝕小等優點，但同時也具有使用成本高、穩定性差等缺點。

1.4 二氧化硅負載硫酸氫鈉合成阿斯匹林

硫酸氫鈉為一種灰白色顆粒、晶體或粉末。硫酸氫鈉用作催化劑，具有較好的催化性能。本文所介紹的催化劑是將硫酸氫鈉與二氧化硅加工制成二氧化硅負載硫酸氫鈉，使硫酸氫鈉的催化效果進一步提升.藍嬌玉等[7]通過實驗證明該催化劑可用于阿斯匹林的合成，且產率較高可達80.0%多。并通過研究發現：當水楊酸用量7.0 g，醋酸酐用量11.0 g，催化劑用量0.6 g，反應溫度為80℃，反應時間為50 min，為該反應的最佳反應條件。

該催化反應具有對設備的腐蝕度小、反應后續處理簡便、催化劑價格低廉等優點。因此該種合成阿斯匹林的方法具備一定的研究價值。

1.5 對氨基苯磺酸催化合成阿斯匹林

趙衛星[8]通過實驗研究表明對氨基苯磺酸可用于阿斯匹林的合成，當水楊酸的用量為2.0 g，醋酸酐用量為4.67 mL(酸酐物質的量比1∶3.5)，對氨基苯磺酸的用量為0.4 g，在80～85℃內反應6 min，阿斯匹林的產率可達62.0%多。

該催化反應具有產率低、催化劑毒性大等缺點，所以工業應用前景較慘淡。

2 堿催化阿斯匹林的合成

2.1 微波輻射快速合成阿斯匹林

微波是指頻率在300 MHz～3000 GHz的電磁波。隨著科學技術的發展，微波在日常生活中的使用變的較為普遍。本段所介紹的阿斯匹林合成原理為：反應物可吸收微波而使自生發熱以此促進阿斯匹林的合成。周金梅等[9]利用微波輻射在實驗室快速合成了阿斯匹林并且產率較高，通過研究發現該反應的最佳實驗條件為：當r(水楊酸)∶r(醋酸酐)∶r(氫氧化鈉)為7∶14∶0.6，用微波(微波輻射功率為435 W)輻射20 s，阿司匹林的產率可達80.0%多。

該反應縮短了以往只用氫氧化鈉催化合成阿司匹林的反應時間，減少了氫氧化鈉對設備的腐蝕度，具有操作簡便、產率高、節能減耗等優點。

2.2 碳酸氫鉀催化合成阿斯匹林

吳漢福[10]用碳酸氫鉀催化合成了阿斯匹林且催化效果較好，克服了以往濃硫酸對設備腐蝕性大的缺點，并通過研究發現該反應的最佳實驗條件為：水楊酸用量0.029 mol，醋酸酐的用量0.051 mol(酸酐物質的量比1∶1.75)，催化劑用量1.45 mol，在60℃下反應30 min，阿斯匹林的產率可達78.8%

2.3 微波加熱碳酸氫鈉催化阿斯匹林的合成

李秋榮等[11]利用微波輻射，在碳酸氫鈉的催化下合成了阿斯匹林：水楊酸5.0 g，醋酸酐6.8 mL，催化劑的用量0.1 g，用微波(微波的輻射功率為540 W)輻射45 s，反應后產率高達80%多。并通過正交實驗證明了此反應條件為該反應的最佳反應條件。

2.4 KF/Al2O3催化合成阿斯匹林

KF/Al2O3是一種固體堿(多相堿)。固體堿是指具有給出電子對能力或能接受質子的固體物質。固體堿包括：陰離子交換樹脂、有機-無機復合固體堿和無機固體堿，其中無機固體堿可分為：金屬氧化物固體堿、負載型固體堿和水滑石及其衍生物類固體堿等[12]。方小牛等[13]利用該催化劑合成了阿斯匹林，且產率較高可達90%多。并通過實驗表明：當酸酐物質的量比為1：3，催化劑的用量占水楊酸用量的20%～30%，反應溫度為60～80℃，反應時間為30～40 min，為最佳反應條件。

該催化劑的制備工藝較為簡單、堿性強，反應后產物、催化劑、溶劑的回收較為容易。但空氣中的二氧化碳與水易使固體堿催化劑中毒所以固體堿催化劑不能循環利用，穩定性較差，因此該催化反應在工業方面的應用前景較為慘淡。

3 其他方法催化合成阿斯匹林

3.1 維生素C催化合成阿斯匹林

陳洪等[14]利用維生素C作為催化劑催化合成了阿斯匹林，收率達87%多。并通過研究表明該反應的最佳實驗條件為：水楊酸與醋酸酐物質的量比為1∶3，催化劑用量在100～200 mg，溫度在60～80℃，反應時間在10～25 min。熊知行等[15]又通過研究表明微波輻射維生素C催化可促進阿斯匹林的合成，縮短反應時間，且阿斯匹林的收率可達70%多。并通過實驗證明：水楊酸的用量為3.0 g，醋酸酐的用量為6.0 mol，在75℃的溫度下用微波(微波的輻射功率為800 W)輻射2 min，為該反應的最佳實驗條件。

該反應的催化劑簡單易得、價格低廉、污染較小且催化后阿斯匹林的產率較高，而改良后微波輻射維生素C催化阿斯匹林合成的方法，更是大大縮短了僅用維生素C催化傳統方式加熱合成阿司匹林的反應時間，因此微波輻射維生素C催化合成阿斯匹林具有較高的工業應用前景。

3.2 碘研磨法合成阿斯匹林

馬成海等[16]通過實驗探索到了在室溫下合成阿斯匹林的方法及加入水楊酸2.76 g，醋酸酐為6.23 g(酸酐物質的量比為13.3)，碘量為0.6 g，研磨55 min，阿斯匹林的產率可達69.3%。

碘研磨法合成阿斯匹林幾乎是現存文獻中為數不多的在常溫下合成阿司匹林的方法。碘在生活中容易獲得，價格較低廉。由于在常溫下反應，其反應時間是本文所列方法中耗時最長的方法，且產率不高。所以該反應的工業應用前景較慘淡。

3.3 三氯稀土催化合成阿斯匹林

張武等[17]用三氯稀土作為催化劑催化合成了阿斯匹林，且獲得了較高的產率。并通過研究表明該反應的最佳實驗條件為：酸酐的物質的量比為1∶2.0，三氯稀土的用量為0.4 g，在80℃下加熱30 min(水浴)，反應后產率達85%以上。該反應的催化劑可循環使用3次，每次阿斯匹林的產率仍在80%以上。

該催化劑具有催化效果好、可以回收利用等優點，但該催化劑也具有使用成本較高、毒性大等缺點。

我們在探尋新的阿斯匹林合成工藝路線同時也應對舊的阿斯匹林合成工藝路線進行改造，來彌補其缺點例如：3.2所介紹的碘研磨法合成阿司匹林，其反應耗時較高且產率一般，所以我們能否將微波輻射與碘研磨法相結合即再加入碘研磨的同時用微波進行輻射以此來縮減反應時間并提高產率。再如：2.4所介紹的KF/Al2O3催化合成阿斯匹林，其產率較高但催化劑不穩定，所以我們能否將微波輻射與該催化劑同用來縮減反應時間，降低水與二氧化碳對催化劑的影響，使該反應適用于工業生產。

4 總結

以上便是本文所總結的阿司匹林合成工藝路線以及自己的一些想法。阿斯匹林作為一種百年老藥，在醫學方面擁有著較廣的應用范圍。自阿斯匹林誕生之日起，其臨床用途就不斷的擴增，同時人們也在不斷的探索尋求一條高產低耗的綠色合成方法。近幾年隨著科學技術的不斷發展更是推進了阿斯匹林合成工藝的發展。本文對近幾年部分催化劑催化合成阿斯匹林的常規合成路線進行總結，為尋求原子經濟性的阿司匹林合成路線提供參考。