鈀炭催化酮的還原胺化反應研究

陳 霞，劉晉言，吳情飛，吳明韋

(六盤水師范學院 化學與材料工程學院，貴州 六盤水 553004 )

仲胺化合物是一類重要的有機合成中間體，廣泛應用于醫藥、農藥、天然產物、染料等功能性化合物的合成[1]。隨著綠色化學和精準制備理念的深入，開發合成仲胺的綠色、簡單方法，具有重要研究意義。近二十年的發展中，非均相催化[2-5]、轉移氫化[6-10]等領域的研究受到持續廣泛的關注，并取得了大量前沿的研究成果。本文中，通過催化劑、轉移氫化試劑、溶劑、溫度等反應條件的篩選，獲得了鈀炭催化酮與伯胺轉移氫化-還原胺化合成仲胺的最佳條件；并通過底物適用范圍的考察，將此催化轉化體系擴展至多種仲胺的合成。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對甲氧基苯胺(≥99%)等胺類、苯乙酮(≥99%)等酮類、甲酸銨(AR)、甲酸鈉(AR)、甲酸鉀(AR)、乙酸銨(AR)、氯化銨(AR)、鈀炭(含鈀量10 wt% ，含水量50 wt%)、乙酸鈀(98%)、氯化鈀(98%)均為薩恩化學技術(上海)有限公司試劑；其它所用溶劑等均為市售分析純或化學純試劑。

Bruker DPX-400核磁共振光波譜儀：德國 Bruker公司。1H-NMR(400 MHz)，13C-NMR(100 MHz)。化學位移(δ)，耦合常數(J)單位Hz。峰形表示為：s = 單峰，d = 雙峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰。1H-和13C-NMR以CDCl3的殘存溶劑峰作為測量化學位移的基準(1H NMR， δ 7.26，13C NMR， δ 76)。

1.2 實驗方法

室溫條件下，將胺1(0.5 mmol，1.0 equiv) 、Pd/C(相對于底物酮5.0%)、甲酸銨(126.0 mg，2.0 mmol，4.0 equiv)加入到Schlenk管(25 mL)中，然后加入乙醇(3.0 mL)并攪拌均勻；向以上反應體系中加入酮2(0.5 mmol，1.0 equiv)，室溫下攪拌反應，并用薄層層析色譜(TLC)監測反應進行情況；待反應完全(約10 h)，將反應液轉移至圓底燒瓶中，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，經硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 20/1)純化獲得仲胺產物3，產物經1H-NMR和13C-NMR確定其結構。

4-Methoxy-N-(1-phenylethyl)benzenamine (3a)。Yield: > 99%,113.0 mg,colorless oil。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 1.51 (d,J = 6.7 Hz,3H),3.70 (s,3H),3.79 (s,1H),4.43 (q,J = 6.7 Hz,3H),6.47～6.49 (m,2H),6.68～6.71 (m,2H),7.21～7.38 (m,5H);13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 25.4,54.4,55.9,114.7,114.9,126.1,127.0,128.8,141.8,145.7,152.1。

2 結果與討論

以苯乙酮與對甲氧基苯胺的轉移氫化-還原胺化反應為模型，分別考察了催化劑、轉移氫化試劑、溶劑和溫度等條件對反應的影響，并獲得最佳反應條件；在最優反應體系中，考察了底物中取代基的空間位阻和電子效應對反應的影響。

2.1 反應條件篩選

為了獲得最佳反應條件，以苯乙酮與對甲氧基苯胺為基礎原料，分別考察了催化劑種類和量、轉移氫化試劑的種類和量、溶劑和溫度等影響因素，如表1所示。

表1 反應條件優化

Table 1 Optimization of the reaction conditions

EntryCat.(x)Hydrogen Source (y)Solvent (T ℃)Yield/%1Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (2.0)EtOH (60)732Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (60)803Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)974Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (3.0)EtOH (RT)865Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)MeOH (RT)956Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)1,4-dioxane (RT)527Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)CH3CN (RT)598CuI (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA9Fe(acac)3 (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA10RuCl3·3H2O (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA11PdCl2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace12Pd(OAc)2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace13Pd/C (5 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)> 9914Pd/C (2 wt%HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)7615/HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA16Pd/C (5 wt%)/EtOH (RT)NA17Pd/C (5 wt%)HCO2Na (4.0)EtOH (RT)NA18Pd/C (5 wt%)HCO2H (4.0)EtOH (RT)NA19Pd/C (5 wt%)HCO2K (4.0)EtOH (RT)NA20Pd/C (5 wt%)NH4OAc(4.0)EtOH (RT)NA21Pd/C (5 wt%)NH4Cl (4.0)EtOH (RT)NA

首先，以苯乙酮和對甲氧基苯胺為原料、鈀炭(10%)為催化劑、乙醇為溶劑，初步考察了甲酸銨的用量和溫度對反應的影響(Entries 1～4)。實驗結果表明，在60℃下，甲酸銨(4.0 equiv)為轉移氫化試劑時，能夠以80%的收率分離得到目標產物；降低反應溫度于室溫條件后，使得反應收率明顯提高，達97%。從實驗現象和結果分析，在60℃條件下，觀察到有氣泡從反應液中溢出，推測溫度較高條件下，析氫速度較快，不利于轉移氫化過程的進行，故室溫是此反應較適宜的溫度條件；轉移氫化試劑甲酸銨的用量為4.0 equiv較好。

隨后，分別考察了溶劑、催化劑種類和用量等因素對反應的影響。溶劑篩選(Entries 5～7)結果表明，乙醇為此反應的最佳溶劑。當改變催化劑為碘化亞銅、乙酰丙酮酸鐵或氯化釕時(Entries 8～10)，反應不能進行；而以氯化鈀或乙酸鈀為催化劑時(Entries 11～12)，僅微量目標產物生成。從實驗結果分析，在銅、鐵、釕等催化作用下，無法催化甲酸銨的分解析氫，故反應不能進行；當采用鈀鹽作為催化劑時，由于甲酸銨分解初期生成的氨氣導致催化劑失活，無法進一步催化反應進行，故僅微量產物生成。針對鈀炭催化劑的用量優化(Entries13～15)表明，5.0%為此反應的最佳催化劑投入量。

最后，在以上條件優化的基礎上，分別考察了其它銨鹽和甲酸鹽作為轉移氫化試劑對反應的影響(Entries 16～21)。篩選結果表明，僅以甲酸銨為轉移氫化試劑條件下，此反應能夠順利進行。分析認為，在鈀炭催化作用下，無法催化其他甲酸鹽或銨鹽的分解析氫過程，導致反應無法進行。

通過以上反應條件的考察，獲得苯乙酮與對甲氧基苯胺轉移氫化-還原胺化反應的最佳條件為：Pd/C (5.0%)為催化劑，甲酸銨(4.0 equiv)為轉移氫化試劑，乙醇為溶劑于室溫下反應。

2.2 底物適用范圍考察

在以上所取得的最優反應體系中，考察了底物中取代基的空間位阻和電子效應對反應的影響，如圖1所示。

實驗結果證明，在上述反應條件下，所考察的酮和伯胺均能夠順利發生轉移氫化-還原胺化反應，并取得了88%～99%的收率。首先，考察了苯乙酮及其類似物與芳胺中取代基的空間位阻和電子效應對反應的影響(3a-3i)。反應結果表明，酮和胺中取代基對反應結果影響不顯著，反應均能順利進行并取得優異的收率。

為了進一步拓展底物的適用范圍，分別考察了1-四氫萘酮和黃酮及其衍生物在此反應體系中的適用性(3j-3q)。實驗結果表明，環狀酮類化合物亦能夠順利發生以上反應，并取得了88%～95%的收率。

圖1 取代基對反應的影響

Fig.1 The effect of substituents in the reaction

3 結論

經過酮與伯胺的轉移氫化-還原胺化反應研究，成功實現了簡單體系中仲胺的合成，取得了令人滿意的研究結果，具體如下：

(1)獲得了鈀炭催化酮與伯胺轉移氫化-還原胺化的最佳反應條件，即為：Pd/C (5.0%)為催化劑，甲酸銨(4.0 equiv)為轉移氫化試劑，乙醇為溶劑于室溫下反應。

(2)以上反應體系能夠適用于多種酮和伯胺的轉移氫化-還原胺化反應過程，并以88%～99%的反應收率，為仲胺的高效-直接合成開發了一種新的轉化體系。