妊娠期肝內膽汁淤積癥聯合藥物治療療效觀察

陳華

妊娠期肝內膽汁淤積癥是一種妊娠中、晚期特有的并發癥，并且也是一種重要的妊娠期并發癥，將會嚴重威脅患者自身與胎兒生命健康[1]。雖然目前臨床中對于妊娠期肝內膽汁淤積癥的發生病因并未具有統一定論，可能與高雌激素水平、遺傳、免疫、環境因素有關，但是該疾病會增加產后出血、胎兒窘迫、羊水胎糞污染、圍產兒死亡等不良后果，明顯升高圍產兒發病率和死亡率。因此需要積極治療。諸多專家學者建議對于治療該疾病應采取抑制膽酸合成、促進膽酸排出與保護肝臟生理功能等治療原則[2]。以往臨床中由于缺少有效的治療藥物，僅能夠單純的使用熊去氧膽酸進行治療，但通過臨床實踐后可知，該藥物的治療效果欠佳[3]；隨著藥物研究的不斷發展，目前臨床醫生在熊去氧膽酸的基礎上增加丁二磺酸腺苷蛋氨酸、低分子肝素鈣等藥物[4]。本文將探討妊娠期肝內膽汁淤積癥聯合藥物治療療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年8月我院收治的90例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者，依據不同的研究方式將其分為對照組與試驗組。對照組45例，年齡24～35歲，平均年齡為（29.5±4.9）歲，病程4～28 d，平均病程為（16.1±0.1）d，孕周31～35周，平均孕周為（33.1±0.1）周；試驗組45例，年齡25～35歲，平均年齡為（29.9±5.1）歲，病程5～28 d，平均病程為（16.5±0.1）d，孕周為32～35周，平均孕周為（33.5±0.1）周。兩組患者之間的線性資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

（1）均符合《婦產科學》[5]中關于妊娠期肝內膽汁淤積癥[6]的臨床診斷標準；（2）凝血功能正常；（3）妊娠3個月后；（4）獲得家屬的完全同意。

1.3 排除標準

（1）由膽石癥、肝炎、急性脂肪肝等肝膽疾病因素導致的血清膽汁酸含量升高、肝功能異常；（2）患者患有皮膚疾病、過敏反應、尿毒癥瘙癢等其它非膽汁淤積引起的皮膚瘙癢；（3）有其它妊娠期合并癥或并發癥；（4）對治療藥物過敏；（5）孕周超過37周。

1.4 方法

對照組單純使用熊去氧膽酸（進口藥品注冊證號H20150365，德國DR.falk Pharma GmbH，250 mg）治療，采用口服方式，每日15 mg/kg，分三次口服，連續服用14天。

試驗組在對照組基礎上采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（國藥準字J20171064，墨西哥 Abbott.LABORATORIES DE MEXICO，0.5 g）、低分子肝素鈣（國藥準字H20163060，江蘇大同盟制藥有限公司，1.0 mL：5 000 IU）聯合治療。丁二磺酸腺苷蛋氨酸采用靜脈滴注方式，將0.5 g的丁二磺酸腺苷蛋氨酸與250 mL 5%的葡萄糖注射液進行混合，每日滴注2次，連續滴注14天；低分子肝素鈣采用皮下注射的方式，每次5 000 IU，一日一次，連續注射14天（分娩前6～12小時停藥）。

1.5 觀察指標

（1）治療前及治療14天后的瘙癢評分、血清總膽汁酸（TBA）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、門冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平，瘙癢評分標準[7]：0分表示無瘙癢，1分表示偶爾瘙癢，2分表示間斷瘙癢，3分表示持續性瘙癢，4分表示日夜持續性瘙癢。治療前后分別抽取患者4 mL靜脈血，運用Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀對上述生化指標進行檢測。

（2）妊娠結局情況。

1.6 統計學處理

使用SPSS 20.0統計軟件進行分析，瘙癢評分、TBA、ALT、AST與TBIL為計量資料，使用t檢驗，妊娠結局情況為計數資料，采用χ2檢驗，P＜0.05提示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前及治療14天后的瘙癢評分、TBA、ALT、AST、TBIL水平比較

治療前，患者的瘙癢評分及各項生化指標值差異無統計學意義（P＞0.05）；治療14天后，試驗組的瘙癢評分及各項生化指標值降低，與對照組相比差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 妊娠結局情況比較

試驗組妊娠結局情況較優，與對照組相比差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

3 討論

娠期肝內膽汁淤積癥是一種常見的妊娠期并發癥，對孕婦與胎兒均具有嚴重的不良損傷，通過相關的臨床研究可知，娠期肝內膽汁淤積癥的發病機制可能包括如下方面：（1）膽管的通透性程度提升[8]；（2）細胞膜的流動性產生變化[9]；（3）雌激素生理代謝過程發生異常變化，臨床中關于治療該癥狀的主要原則在于緩解患者的瘙癢癥狀，降低血總膽汁酸濃度，并對肝功能進行有效的改善[10]。但由于受到治療藥物的限制，以往僅能夠使用熊去氧膽酸進行治療，其主要的作用原理在于能夠對膽汁酸池的成分進行改變，替代肝細胞膜對細胞毒性大的有流動性的內原性膽汁酸，并對腸道對膽酸的重吸收進行抑制，因而能夠使血清膽汁酸水平在一定程度上得到降低[11]。并且動物實驗及臨床觀察證明孕期使用熊去氧膽酸對胎兒安全性良好。

表1 治療前及治療14 天后的瘙癢評分及生化指標水平比較

表1 （續表）

表2 妊娠結局情況比較[例（%）]

隨著治療藥物研究的不斷深入，為了更好更有效的治療妊娠期肝內膽汁淤積癥，臨床中在使用熊去氧膽酸基礎上采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合低分子肝素鈣進行治療。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是人體組織和體液中普遍存在的一種生理活性分子，其主要的作用原理在于質膜磷脂產生甲基化效果，從而能夠調節肝細胞膜的流動；同時通過巰基反應還能夠在較大程度上合成硫化產物，因而能夠發揮良好的解毒功效。若人體內的丁二磺酸腺苷蛋氨酸含量缺少時，肝細胞膜的流動性將會降低，從而使得Na＋-K＋-ATP酶的泵生理功能下降，最終使得膽汁的分泌量降低，并淤積于肝細胞內[12]。因此使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸能有效降低血液膽汁酸濃度，減輕膽汁酸過度引起的氧自由基損傷肝細胞，從而降低血液中總膽汁酸、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶水平。且因人體中本身存在，臨床上長期應用無不良反應。低分子肝素鈣是一種低分子量的肝素，能夠改善娠期肝內膽汁淤積癥患者血液高凝狀態和抑制血栓的形成，從而增加肝臟血液流量，改善微循環并促進膽汁排泄[13]；并且能夠降低胎盤的血管阻力，改善胎兒循環狀況。而且低分子肝素并不通過胎盤，因此對胎兒無毒性反應，而且對于抗凝血酶及血小板功能影響小，不容易造成出血。將上述三種藥物進行聯合使用能夠獲得顯著效果，且副作用小，使用安全。依據實驗數據顯示，患者的總膽汁酸、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶、總膽紅素各項生化指標值與瘙癢評分降低，并且分娩結局獲得改善，足以說明上述三種藥物聯合使用能夠更加有效的治療膽汁淤積癥，并更好的改善患者的分娩結局。

綜上所述，妊娠期肝內膽汁淤積癥聯合藥物治療具有顯著療效。