利伐沙班在血栓性疾病中的應(yīng)用分析

王麗滿 黃旭慧

抗凝治療可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，一直是臨床防治血栓栓塞性疾病的重要手段。近年來(lái)，新型口服抗凝藥在血栓性疾病中的使用越來(lái)越廣泛，如利伐沙班臨床上主要用于非瓣膜性房顫患者以及靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防[1-2]；該藥通過(guò)高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制Xa因子的活性位點(diǎn)，阻斷凝血酶生成的爆發(fā)而抑制血栓形成。與傳統(tǒng)抗凝藥相比，利伐沙班抗凝療效相當(dāng)或更優(yōu)，出血不良反應(yīng)較少[3-4]，具有可定量服用、受食物與藥物影響小、無(wú)需常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，使其受到越來(lái)越多的關(guān)注。本研究通過(guò)回顧性調(diào)查住院患者病例，對(duì)利伐沙班的使用情況進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)測(cè)和分析，有助于確保患者臨床用藥安全和有效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)醫(yī)院合理用藥管理系統(tǒng)，回顧性調(diào)取某院2016年1月—2018年12月所有住院患者中使用利伐沙班的病例，對(duì)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 研究方法

按照統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格逐項(xiàng)填寫(xiě)相關(guān)資料，包括：（1）患者年齡、性別、臨床診斷、合并癥、手術(shù)名稱、出入院時(shí)間；（2）用法用量、不良反應(yīng)、橋接抗凝藥的使用情況；（3）非瓣膜性房顫患者的卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評(píng)分）。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年1月—2018年12月，該院共計(jì)10個(gè)臨床科室使用利伐沙班，用藥患者主要分布在心血管內(nèi)科、骨科及神經(jīng)內(nèi)科，使用人次288例，其中男性多于女性；年齡20～97歲，平均（71.0±12.0）歲，其中年齡≥65歲占72.57%（209/288）；患者平均住院天數(shù)（10.8±5.1）天。2016—2018年，該院使用利伐沙班的住院患者人數(shù)逐年增多，分別為30、83和175例。

對(duì)各單病種的用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，利伐沙班用于非瓣膜性房顫的用藥人數(shù)最多，共145例（50.35%）；患者卒中風(fēng)險(xiǎn)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥3分共123例，另有22例為CHA2DS2-VASc評(píng)分為2分的男性患者；而出血風(fēng)險(xiǎn)HAS-BLED評(píng)分≤2分共140例，另有5例HAS-BLED評(píng)分為3分，且該5例患者CHA2DS2-VASc評(píng)分為5～7分；房顫患者常合并高血壓、糖尿病、心衰和冠心病等疾病。預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓形成的用藥人數(shù)有121例（42.01%），居第二位。上述兩種疾病是目前臨床需接受利伐沙班治療患者的主要臨床診斷，約占92.71%，詳見(jiàn)表1。

為了更深入了解骨科患者的手術(shù)類型分布，我們對(duì)患者的手術(shù)名稱進(jìn)行了分類統(tǒng)計(jì)，其中接受人工髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者數(shù)量最多，占骨科手術(shù)患者的82.64%（100/121），占所有使用利伐沙班患者的34.72%（100/288）。

2.2 利伐沙班使用情況分析

患者利伐沙班的用藥劑量在5～30 mg/d，平均（9.43±3.20）mg/d，用藥劑量為5、10、15、20和30 mg/d的患者分別為55、224、2、4和3例。288例患者中，167例（57.99%）長(zhǎng)期使用利伐沙班抗凝治療，另有121例（42.01%）患者為骨科大手術(shù)后短期使用利伐沙班預(yù)防靜脈血栓形成。

利伐沙班在臨床使用過(guò)程中，不良反應(yīng)發(fā)生率較高的是累積各器官系統(tǒng)出血事件，而且呈劑量依賴性[5]，其中呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)出血概率較高。用藥期間，患者發(fā)生利伐沙班相關(guān)性不良反應(yīng)包括皮下瘀斑1例、鼻衄1例、咯血痰1例、血尿1例、糞便潛血陽(yáng)性3例；另有1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐。

2.3 橋接抗凝藥的使用情況

大部分患者住院期間使用了其他抗凝藥，一般為其他抗凝藥橋接為利伐沙班，詳見(jiàn)表2。137例首次使用利伐沙班的住院患者中，有6例是由華法林轉(zhuǎn)換而來(lái)，有3例是由達(dá)比加群轉(zhuǎn)換而來(lái)，109例由肝素類藥物轉(zhuǎn)換而來(lái)，19例直接使用利伐沙班抗凝治療。30例患者本次入院前已服用利伐沙班，其中有9例本次入院后暫時(shí)先替換為肝素類藥物，出院后換回利伐沙班繼續(xù)抗凝。術(shù)后短期應(yīng)用的患者中，84例術(shù)后先使用肝素類藥物抗凝，然后轉(zhuǎn)換為利伐沙班；37例術(shù)后直接應(yīng)用利伐沙班預(yù)防靜脈血栓形成。

表1 接受利伐沙班治療患者的疾病分析

表2 橋接抗凝藥的使用情況（例）

3 討論

本次調(diào)查中，使用利伐沙班的患者平均年齡為（71.0±12.0）歲，其中≥65歲的老年患者占72.57%（209/288）。而老年患者發(fā)生血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)都較高，尤其是高齡患者，同時(shí)老年人本身各器官功能減退，往往同時(shí)服用多種藥物，使用傳統(tǒng)抗凝藥時(shí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增加，在抗凝藥選擇上更需權(quán)衡獲益及風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班是首個(gè)上市的口服直接X(jué)a因子抑制劑，藥物相互作用少，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，在老年患者的抗凝治療中更具有優(yōu)勢(shì)。該院2016—2018年使用利伐沙班的患者數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)，也證實(shí)了利伐沙班的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

房顫是最常見(jiàn)的心律失常之一，血栓栓塞并發(fā)癥是房顫致殘和致死的重要原因，故抗凝治療非常重要。房顫患者需要根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分進(jìn)行抗凝治療，對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分，利伐沙班可代替華法林用于非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中及全身性栓塞。該院使用利伐沙班抗凝治療的非瓣膜性房顫患者占50.35%（145/288），是利伐沙班主要的應(yīng)用人群，用藥患者的CHA2DS2-VASc評(píng)分均為高血栓風(fēng)險(xiǎn)，而患者HAS-BLED評(píng)分提示絕大部分為出血低風(fēng)險(xiǎn)。回顧性分析病例，發(fā)現(xiàn)利伐沙班用于老年非瓣膜性房顫患者的用藥劑量較說(shuō)明書(shū)推薦的用量小。目前無(wú)高齡老年患者抗凝治療效果的大型臨床試驗(yàn)，也沒(méi)有指南或?qū)＜夜沧R(shí)明確老年人群使用利伐沙班的劑量標(biāo)準(zhǔn)。有多篇研究報(bào)道[6-11]，小劑量利伐沙班（10 mg/d）預(yù)防老年非瓣膜性房顫患者腦卒中或栓塞效果明顯，與華法林相當(dāng)，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，依從性好，可能更適合高齡患者，但需要更多臨床研究證據(jù)支持。

研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)利伐沙班長(zhǎng)期用藥患者中，有6例在住院期間將抗凝藥由華法林轉(zhuǎn)換為利伐沙班，另有109例由肝素類藥物轉(zhuǎn)換而來(lái)。華法林的服藥劑量個(gè)體差異大、藥物相互作用多等，同時(shí)需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)INR，降低了治療的依從性；而肝素類藥物需注射給藥、不能長(zhǎng)期使用等使其臨床應(yīng)用受到限制。利伐沙班給藥方便，相互作用少，安全性較高，抗凝優(yōu)勢(shì)更為明顯。

盡管利伐沙班相對(duì)安全，無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，但出血仍然是主要的并發(fā)癥，本次調(diào)查中，觀察到患者用藥后出現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)出血。對(duì)于患者院外長(zhǎng)期口服利伐沙班抗凝治療時(shí)，藥師尤其要提醒患者及家屬，如果出現(xiàn)牙齦出血、鼻衄、皮下於斑、血尿、糞便變黑等情況，應(yīng)及時(shí)停藥就醫(yī)。在臨床實(shí)踐中，可能會(huì)遇到患者在應(yīng)用利伐沙班過(guò)程中發(fā)生大出血，或因意外、外傷等需要急診手術(shù)處理；對(duì)這類患者而言，使用特異性逆轉(zhuǎn)劑迅速恢復(fù)止血功能非常關(guān)鍵。Andexanet alfa 是一種重組對(duì)抗Xa因子抑制劑的拮抗劑，主要針對(duì)使用Xa因子抑制劑后發(fā)生嚴(yán)重出血事件或需要緊急手術(shù)患者[12]。藥師面對(duì)患者時(shí)，既要關(guān)注利伐沙班的療效也要注重藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。