抗結(jié)核藥對(duì)肝損傷發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

孟娟娟

摘要：結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起并全球廣泛流行的傳染病，以肺結(jié)核病最為常見(jiàn)。我國(guó)的結(jié)核病疫情不容樂(lè)觀，患病人數(shù)僅次于印度位居第二，目前結(jié)核病已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)全球性的社會(huì)和政治問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：抗結(jié)核藥；肝損傷；機(jī)制

抗結(jié)核藥物致肝損傷的發(fā)生機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，學(xué)術(shù)界公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制有以下兩種：（1）藥物的肝毒性；（2）代謝特異體質(zhì)。無(wú)論哪一種機(jī)制都是由多個(gè)步驟組成，抗結(jié)核藥物首先進(jìn)入肝組織，酶促反應(yīng)代謝產(chǎn)物形成，之后代謝產(chǎn)物作為免疫原與內(nèi)源性蛋白結(jié)合使肝臟發(fā)生免疫性損傷或直接使肝細(xì)胞中毒。[1]藥物的肝細(xì)胞毒性是指藥物本身或其代謝產(chǎn)物的毒性作用直接和間接損傷肝細(xì)胞。特異質(zhì)性肝損傷是指某些具有代謝特異體質(zhì)的患者在安全劑量下服藥抗結(jié)核藥物也可使肝臟受到強(qiáng)烈損傷。主要有以下三種藥物：

1 異煙肼

異煙肼是引起肝損害的主要藥物，它引起的肝損傷僅限于某些特定人群，表現(xiàn)為劑量依賴性是不可預(yù)測(cè)的。[2]異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致特異質(zhì)性的藥物反應(yīng)，是大多數(shù)特異質(zhì)患者發(fā)生ADLI的主要原因。[3]它代謝的主要途徑是N乙酰轉(zhuǎn)移酶2參與的乙酰化反應(yīng)。INH的代謝有兩種方式產(chǎn)生肼，即直接和間接兩種途徑。直接途徑為異煙肼中包含的酰胺鍵直接水解產(chǎn)生異煙酸和肼；間接途徑為異煙肼乙酰化生成了乙酰異煙肼，乙酰異煙肼被細(xì)胞色素P4502E1催化氧化之后生成羥胺，它是造成肝損傷的重要中間代謝產(chǎn)物。[4]

根據(jù)乙酰化速率的快慢，藥物代謝動(dòng)力學(xué)把人分成了兩種類型，一種是乙酰化較快的人，一種是乙酰化較慢的人。有研究者發(fā)現(xiàn)，[5]乙酰化較快的人體內(nèi)生成的乙酰肼較多，所以乙酰化較快的人的肝臟毒性比乙酰化較慢的人大。乙酰化較慢人的體內(nèi)從乙酰肼到無(wú)毒的二乙酰肼的生成過(guò)程，可能會(huì)受到阻礙，這將會(huì)對(duì)蓄積體內(nèi)的代謝產(chǎn)物生成更強(qiáng)毒性的單乙酰肼衍生物，該衍生物會(huì)導(dǎo)致肝損傷。[6]

2 利福平

利福平的肝毒性較低。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，病人在服用利福平3個(gè)小時(shí)之后，查血清膽紅素的量會(huì)有短暫的升高趨勢(shì)，經(jīng)過(guò)24小時(shí)之后又恢復(fù)到正常水平。利福平的競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，是減少肝臟排泄膽紅素，而這種作用不認(rèn)為是利福平對(duì)肝臟的副作用。[7]若病人存在肝臟基礎(chǔ)疾病，則其干擾排泄作用增強(qiáng)，容易易造成膽汁淤積，進(jìn)而引起肝損傷。利福平可以誘導(dǎo)肝臟內(nèi)的多種代謝酶，這種作用可以加重配伍藥物對(duì)肝臟的毒性。[8]例如，利福平和異煙肼聯(lián)合用藥引起的肝臟受損程度重于只用異煙肼對(duì)肝造成的損傷。目前有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肝損傷的根源是異煙肼在體內(nèi)的有毒代謝產(chǎn)物，而利福平能促進(jìn)體內(nèi)的代謝產(chǎn)物生成，從而增加了肝損傷的程度。

3 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺的作用機(jī)制尚不清楚，可能與藥物在肝臟蓄積有關(guān)。其肝毒性呈劑量依賴性，劑量>50mg/kg時(shí)可造成死亡，因此推薦低劑量使用（20～25mg/kg）或間歇性應(yīng)用（如每周3次）。吡嗪酰胺在體內(nèi)轉(zhuǎn)化生成吡嗪酸，后者在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化為5水吡嗪酸。吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，可干擾脫氫酶、抑制脫氫作用而產(chǎn)生自由基，通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致肝損傷。[9]有證據(jù)表明對(duì)異煙肼有肝毒性反應(yīng)的患者在聯(lián)合應(yīng)用利福平和吡嗪酰胺后將產(chǎn)生更嚴(yán)重的肝損害。吡嗪酰胺與利福平及異煙肼聯(lián)用較利福平與異煙肼聯(lián)用時(shí)的肝損害發(fā)生率高。[10]過(guò)敏性損害在吡嗪酰胺所致肝損傷的機(jī)制中也有一定作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]朱冬林，席云，吳雪瓊.抗結(jié)核藥物性肝損害易感基因研究進(jìn)展[J].中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2012，28（2）：172178.

[2]Lee W M.Druginduced hepatotoxicity[J].N Engl J Med，2003，349：474485.

[3]Knowles SR，Uetrecht J，Shear NH.Idiosyncratic drug reactions：the reactive metabolite syndromes[J].Lancet，2000，356（9241）：15871591.

[4]安慧茹，吳雪瓊.抗結(jié)核藥物性肝損害研究進(jìn)展[J].中國(guó)抗生素雜志，2010，35（10）：727733.

[5]Yamamoto T，Suou T，Hirayama C.Elevated serum aminotransferase induced by isoniazid in relation to isoniazid acetylator phenotype[J].Hepatology，1986，6（2）：295298.

[6]Hussain Z，Kar P，Husain SA.Antituberculosis druginduced hepatitis：risk factors，prevention and management[J].Indian J Exp Biol，2003，41（11）：12261232.

[7]楊慧媛，宋育林，許建明.抗結(jié)核藥物肝毒性研究現(xiàn)狀及其存在的問(wèn)題[J].安徽醫(yī)藥，2008，12（4）：289292.

[8]Rae JM，Johnson MD，Lippman M E，et al.Rifampin is aselective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes inhuman hepatocytes：studies with cDNA and oligo nucleotide expression arrays[J].J Pharmacol Exp Ther，2001，299（3）：849857.

[9]Saukkonen JJ，Cohn DL，Jasmer RM，et al.An official ATS statement：hepatotoxicity of antituberculosis therapy[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，174（8）：935952.

[10]Chang KC，Leung CC，Yew WW，et al.Hepatotoxicity of Pyrazinamide Cohortand CaseControl Analyses[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（12）：13911396.