勞拉替尼制備及市場分析

陸曉菡 邵昉 劉賀欽

摘 要：本文對勞拉替尼進行了簡要概述，包括了原料藥與制劑基本信息、原料藥合成工藝、制劑處方組成、流行病學及市場前景。

關鍵詞：勞拉替尼；工藝；非小分子肺癌；市場

勞拉替尼[1]是Lorbrena的活性成分，是美國輝瑞制藥有限公司開發的第三代變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑，屬于小分子藥物。2018年11月，FDA批準用于治療在接受克拉唑替尼及至少一種ALK抑制劑后病情仍進展，或在接受艾樂替尼或者色瑞替尼作為第一個ALK抑制劑治療后病情仍進展的ALK陽性轉移性非小分子肺癌患者。該藥物的作用力是克唑替尼的40倍，是布加替尼的6倍。Lorlatinib能抑制克唑替尼耐藥之后的9種突變，布加替尼只能抑制劑2種，色瑞替尼能抑制4種，該藥具有較強的血腦屏障透過過能力，入腦效果較強。

1 勞拉替尼信息

1.1 原料藥信息

勞拉替尼的CAS號：1454846-35-5，分子式C21H19FN6O2，分子量406.41，該化合物存在一個手性中心，存在水合物晶型I、醋酸鹽晶型III、游游離堿晶型7等多個晶型。英文名稱Lorlatinib，研發代號PF-06463922。勞拉替尼為白色或類白色堿性粉末，pKa=4.92，具有pH依賴性，lgD=2.45（pH=9） 。

1.2 制劑信息

勞拉替尼制劑的劑型為薄膜包衣片劑；FDA批準規格是 25mg、100mg兩個規格。片型特征為：25mg規格為棕黃色8mm圓形片劑，一面印有“Pfizer”另一面印有“25”和“LLN”；100mg規格為淡紫色8.5mmX17mm橢圓片劑，一面印有“Pfizer”另一面印有“LLN100”。本品包裝采用高密度聚乙烯瓶包裝，包裝規格為30片/瓶，保存條件為20-25℃。

1.3 適應癥及不良反應

本品適應癥：適用于糖尿病患者的治療間變淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉移性非小細胞肺癌癥（NSCLC）。

本品常見不良反應（發生率≥20%）：水腫，呼吸困難，認知影響，疲勞，關節疼痛，外周圍神經性病變，情緒效果，體重增加與腹瀉。

2 制備工藝

2.1 原料藥制備工藝

勞拉替尼的化合物專利為CN104169286B，于2016年6月在中國授權；原研公司專利給出7種合成路線，其中公斤級生產工藝路線如下圖所示：

2.2 制劑處方

處方組成：勞拉替尼、微晶纖維素、無水磷酸鈣、乙醇酸淀粉鈉、硬脂酸鎂。

包衣組分：羥丙基甲基纖維素2910、一水乳糖、聚乙二醇3350、甘油醋酸酯、二氧化鈦、四氧化三鐵/黑色氧化鐵、三氧化二鐵。

3 肺癌流行病學及市場前景

3.1 肺癌流行病學

惡性腫瘤已成為嚴重影響人類健康的重要疾病，是當今世界三大死亡原因之一[2]。其中，肺癌是世界上最常見的癌癥，同時其發病率為排名第一名的腫瘤，其發病率與致死率分別為11.6% 和18.4% 。2008 年全球肺癌新發病例預測是161萬人，死亡人數約為138 萬人，這些數據在惡性腫瘤新發病例與死亡病例中所占比例分別為13%和18%。肺癌發病率與年齡增長呈正相關，并且發病率有向低年齡段移動的趨勢；發的國家肺癌的發病率高于發展中國家的發病率；目前我國發病率是男性高于女性。肺癌的致病原因[3]有以下幾種：吸煙、遺傳、環境污染、職業暴露、飲食等。

3.2 市場前景

在非小細胞肺癌市場藥物類別中，表皮生長因子受體抑制劑銷售額將由2014年的21.17億美元增長到2023年的34.67已美元。在中國市場，我國肺癌患者約有73萬人，市場容量巨大。因此，該領域治療藥物有這廣闊的發展空間。臨床研究數據表明：第三代ALK抑制劑lorlatinib在非小細胞肺癌中具有安全性、高效性。藥智數據顯示只有原研公司在中國市場進行了進口注冊申報，無仿制藥品進行申報。該藥的開發前景優良，適合商業化開發。

參考文獻：

[1]楊衿記，康勁.勞拉替尼治療攜帶ALK或ROS1基因重排非小細胞肺癌患者的首項全球多中心非盲單臂臨床試驗[J].循證醫學，2018，18（01）：43-47.

[2]姚曉軍，劉倫旭.肺癌的流行病學及治療現狀[J].現代腫瘤醫學，2014，22（08）：1982-1986.

[3]錢桂生.肺癌流行病學與啟示[J].中國臨床醫生，2009，37 （09）：3-4.

作者簡介：

陸曉菡（1984- ），女，碩士，工程師，華北制藥華勝有限公司，研究方向：藥品注冊與生產工作。

通訊作者：

劉賀欽（1981- ），男，碩士，高級工程師，華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司；研究方向：藥品及精細化學品研發工作。