多西他賽聯合奈達鉑在局部晚期鼻咽癌中的近遠期療效、安全性及預后分析

劉同欣 孫權權 陳晶

[摘要] 目的 探討多西他賽聯合奈達鉑（TP）及氟尿嘧啶聯合順鉑（PF）的誘導化療方案在局部晚期鼻咽癌的有效性及安全性。 方法 回顧性分析2012年1月～2014年5月在浙江省腫瘤醫院接受TP或PF誘導化療方案的271例患者，8例失訪，最終263例納入分析，其中PF組92例，TP組171例，比較兩組患者的療效、安全性及預后。結果 兩組5年總生存率（OS）、無進展生存率（PFS）、局部無復發生存率（LRFS）、無遠處轉移生存率（DMFS）比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）。進一步多因素分析顯示，N分期是5年OS、PFS和DMFS的獨立預后因素（P < 0.05）。不良反應分析顯示，TP組更容易發生3～4級的白細胞、中性粒細胞和血小板減少，而PF組更容易發生3～4級的惡心和嘔吐，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組其余不良反應比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。結論TP和PF的誘導化療治療局部晚期鼻咽癌效果相當，不良反應均可耐受，可用于治療局部晚期鼻咽癌。

[關鍵詞] 誘導化療;奈達鉑;多西他賽;鼻咽癌

[中圖分類號] R739.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0150-06

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Docetaxel combined with Nedaplatin （TP） and Fluorouracil combined with Cisplatin （PF） in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods Retrospective analysis of 271 patients who received TP or PF induction chemotherapy in Zhejiang Cancer Hospital from January 2012 to May 2014， 8 cases were lost to follow-up， and 263 cases were finally included in the analysis， including 92 cases in PF group and 171 cases in TP group. Efficacy， safety and prognosis of the two groups were compared. Results The 5-year overall survival rate （OS）， progression-free survival rate （PFS）， local recurrence free survival rate （LRFS）， and distant metastasis free survival rate （DMFS） were compared， the differences were not statisticdly significant between the two groups （all P > 0.05）. Further multivariate analysis showed that N staging was an independent prognostic factor for 5-year OS， PFS and DMFS （P < 0.05）. Adverse reaction analysis showed that grade 3-4 leukopenia， neutrophilia and thrombocytopenia were more likely to occur in the TP group， while grade 3-4 nausea and vomiting were more likely to occur in the PF group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in other adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The efficacy of TP and PF induction chemotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma is similar， and the adverse reactions are tolerable， which can be used in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy; Nedaplatin; Docetaxel; Nasopharyngeal carcinoma

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，好發于中國的南部和東南亞地區[1]。放療是目前鼻咽癌主要的治療手段。T1N0M0的早期鼻咽癌患者采用單純放療就可達到根治的效果，5年生存率為84%～90%[2]。但70%左右的患者就診時已屬于中晚期，易發生局部復發及遠處轉移，單純放療已不能達到根治的效果。目前，以鉑類為基礎的同步放化療是鼻咽癌的一線治療手段[3]。但同步放化療對于鼻咽部病灶廣泛或頸部大腫塊、廣泛淋巴結轉移的患者療效欠佳[4]。近年來，誘導化療聯合含鉑的同步放化療已經成為局部晚期鼻咽癌治療的首選方案，但最佳的誘導化療方案尚無定論。因此，本研究回顧性分析多西他賽聯合奈達鉑（docetaxel plus nedaplatin，TP）對比氟尿嘧啶聯合順鉑（fluorouracil plus cisplatin，FP）誘導化療方案序貫順鉑為基礎的同期放化療在局部晚期鼻咽癌中的療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2012年1月～2014年5月在浙江省腫瘤醫院接受TP或PF方案化療的鼻咽癌初治患者271例。納入標準：①病理學證實為鼻咽癌;②根據2010 AJCC分期標準為Ⅲ～Ⅳ期[5];③Karnofsky功能狀態評分（KPS）≥70分;④治療前血常規、肝腎功能及心電圖無明顯異常。排除標準：①有放化療禁忌癥;②肝腎功能異常或嚴重心臟病史;③妊娠或哺乳期女性;④有精神疾病者;⑤既往有惡性腫瘤病史，接受過放化療。治療前，患者進行病史采集、全身體格檢查、血常規及生化、心電圖、鼻咽鏡、鼻咽頸部MRI、胸片或胸部CT、腹部B超或CT、全身骨顯像等檢查。在271例患者中，8例失訪，最后263例患者納入最后分析。兩組患者的基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方法? 誘導化療，TP組：多西他賽（艾素，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）75 mg/m2，第1天;奈達鉑（奧先達;江蘇奧賽康藥業股份有限公司）75 mg/m2，第1～3天;21 d為1周期，共1～4周期。PF組：氟尿嘧啶（氟尿嘧啶注射液，浙江誠意藥業股份有限公司）800 mg/（m2·d）第1～5天;順鉑（諾欣，江蘇豪森藥業股份有限公司）75 mg/m2，第1～3天;21 d為1周期，共1～4周期。同期化療：順鉑80～100 mg/m2，第1～3天方案化療;21 d為1周期，共1～2周期。

1.2.2 放療方案? 所有的患者均接受調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）。定義臨床和影像學發現的鼻咽原發腫瘤及陽性咽后淋巴結為GTVnx;轉移的頸部淋巴結為GTVnd;CTV1包括GTVnx、GTVnd周圍亞臨床灶及高危淋巴引流區。CTV2包括CTV1外擴3～5 mm及低危淋巴引流區。PTV定義為GTV或CTV外擴3～5 mm。具體劑量：PGTVnx 66～70 Gy，PGTVnd 66～70 Gy，PTV1 60 Gy，PTV2 54 Gy。采用6-MV線放療，每周5次，每次1.8～2.2 Gy、共30～33次。根據RTOG 0225標準，腫瘤周圍危及器官的劑量在其最大耐受量以內[6]。

1.3 隨訪

患者治療后，前兩年每3個月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次，5年以后每年隨訪1次直至死亡或失訪。失訪2次以上的患者被剔除。本研究最后隨訪截止時間為2018年10月30日，中位隨訪時間為66.7個月（7.6～82.9個月）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，卡方檢驗或Fisher確切概率法比較患者的基線特征及近期有效率;Kaplan-Meier法及Log rank檢驗計算患者的總生存（OS）、無進展生存（PFS）、局部無復發生存（LRFS）、無遠處轉移生存（DMFS）;計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗;COX回歸模型進行多因素分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效比較

兩組患者的近期療效評價依據RECIST1.1版實體瘤療效評價標準，分為：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD），進展（progression disease，PD）。放療結束3個月后進行近期療效評價。有效緩解率（response rate，RR）為CR+PR，本研究兩組患者治療后RR率為100%，無SD和PD患者。兩組近期有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組不良反應比較

分析血液學毒性發現，TP組更易發生3～4級白細胞、粒細胞、血小板減少;分析非血液學毒性發現，PF組更易發生3～4級的惡心、嘔吐，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。兩組貧血、皮炎、黏膜炎、口干、肝腎毒性的發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組長期效果比較

兩組5年OS、PFS、LRFS、DMFS比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）。見圖1、表4。

2.4 單因素、多因素分析影響預后的因素

為了明確影響預后的因素，通過單因素分析來評估性別、年齡、病理類型、T分期、N分期、總分期、化療方案、KPS評分及化療周期數對患者預后的影響。研究發現，N2～3的患者5年OS、PFS、DMFS比N0～1的患者差（P < 0.05）。Ⅳ期患者5年OS、PFS、LRFS、DMFS比Ⅲ期患者差（P < 0.05）。見表4。進一步多因素分析發現，N分期是影響OS、PFS、DMFS的獨立預后因素。見表5。

3 討論

近來，以鉑類為基礎的同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標準治療手段[7]。但大腫塊和/或廣泛淋巴結轉移的高危患者發生遠處轉移的概率更高，單純同期放化療的效果不佳[4]，而聯合誘導化療是一種有效的治療方案，它可以減輕腫瘤負荷及乏氧細胞，利于增強放療敏感性，提高局控率、還可以殺滅潛在微小轉移灶，降低遠處轉移發生率，患者耐受性良好[8-9]。

目前，最佳的誘導化療方案尚不明確。Lee等[10]研究表明采用PF誘導化療方案可以降低35%的患者T分期，提高局控率。但有學者研究[11]卻得出陰性結果。此外，由于順鉑的腎毒性及胃腸道反應，限制了PF方案的廣泛應用。奈達鉑是第二代鉑類類似物，具有與順鉑類似的抗腫瘤機制及抗瘤譜，但腎毒性和胃腸道反應明顯減輕，已經廣泛用于臨床。Tang等[12]的一項非劣性隨機Ⅲ期臨床研究表明奈達鉑可替代順鉑為基礎的同步放化療。本團隊前期研究[13]也發現奈達鉑聯合氟尿嘧啶與順鉑聯合氟尿嘧啶的誘導化療方案療效相似，胃腸道反應輕，是局部晚期鼻咽癌患者治療的一種選擇。

多西他賽是半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，抗腫瘤作用優于紫杉醇，并且能誘導腫瘤細胞凋亡，發揮輻射增敏的作用[14]。Sun等[15]的一項Ⅲ期臨床研究發現，多西他賽、氟尿嘧啶和順鉑組成的TPF的誘導化療方案聯合同期放化療顯著改善了患者的DMFS和OS。Kong等[16]和Ou[17]等的研究也得出類似的結論。但是三藥聯合的TPF方案由于治療毒性大，患者依從性差，僅有30%的患者完成了3周期的化療。有學者研究[18]發現與TPF方案比較，TP方案的療效無明顯差異，不良反應卻明顯減少，患者依從性更佳。馬雄輝等[19]比較TPF及PF方案的誘導化療聯合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌，發現兩組5年PFS、OS差異無統計學意義（P > 0.05），但TPF組在粒細胞、血小板低下，肝腎功能損傷，腹瀉及黏膜壞死發生率均高于PF組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

本研究與國內外報道的生存數據類似[20]，TP組與PF組在5年OS、PFS、LRFS及DMFS方面均差異無統計學意義（P > 0.05）。本研究TP組更易發生3～4級的白細胞、粒細胞及血小板減少;經過粒細胞集落因子處理后白細胞和粒細胞下降可以恢復，血小板降低通常可以通過重組人白細胞介素11（rhIL-Ⅱ）、重組人血小板生成素（rhTPO）的處理恢復，必要時可聯合輸入血小板。PF組更易發生3～4度的惡心、嘔吐;患者的惡心嘔吐癥狀通常可通過5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、NK-1受體拮抗劑的三聯止吐治療緩解，必要時可聯合勞拉西泮、H2受體阻斷劑或質子泵抑制劑。本研究所有的不良反應經對癥處理后均可耐受，無治療相關的死亡發生。結合臨床治療上的經驗，認為對于一些高齡體弱和對化療引起的血液學毒性比較敏感的患者，可以采用PF方案的化療，避免了由于血象抑制引起的化療減量、化療延遲甚至終止治療的情況。對于比較容易發生惡心嘔吐的患者，則選用TP方案化療，可以減輕胃腸道反應，此外，氟尿嘧啶需要連續5 d靜脈給藥，而多西紫杉醇可以1 d內靜脈輸注完成，減少了患者住院時長和發生靜脈炎及感染的風險，治療依從性和耐受性較好。總之，臨床中可以結合患者的自身情況，為患者選擇個體化的治療方案。

綜上所述，本研究發現TP與PF誘導化療方案治療局部晚期鼻咽癌療效相當，不良反應均可耐受，可作為晚期鼻咽癌患者治療的一種選擇。

[參考文獻]

[1]? Cao SM，Simons MJ，Qian CN. The prevalence and prevention of nasopharyngeal carcinoma in China [J]. Chin J Cancer，2011，30（2）：114-119.

[2]? Lee AW，Sze WM，Au JS，et al. Treatment results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era：the Hong Kong experience [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61（4）：1107-1116.

[3]? Shah BA，Qureshi MM，Jalisi S，et al. Analysis of decision making at a multidisciplinary head and neck tumor board incorporating evidence-based National Cancer Comprehensive Network （NCCN） guidelines [J]. Pract Radiat Oncol，2016，6（4）：248-254.

[4]? Lin JC，Liang WM，Jan JS，et al. Another way to estimate outcome of advanced nasopharyngeal carcinoma--is concurrent chemoradiotherapy adequate？ [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，60（1）：156-164.

[5]? Edge SB，Compton CC. The American Joint Committee on Cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

[6]? Lee N，Harris J，Garden AS，et al. Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma：radiation therapy oncology group phase Ⅱ trial 0225 [J]. J Clin Oncol，2009，27（22）：3684-3690.

[7]? Al-Sarraf M，Leblanc M，Giri PG，et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer：phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099 [J]. J Clin Oncol，1998，16（4）：1310-1317.

[8]? 馬駿.鼻咽癌治療的研究進展[J].中山大學學報：醫學科學版，2010，31（2）：179-185.

[9]? 徐云華，杜偉，童濤，等.誘導化療對局部晚期鼻咽癌放療遠期療效的影響[J].現代腫瘤醫學，2010，18（7）：1294-1295.

[10]? Lee AW，Lau KY，Hung WM，et al. Potential improvement of tumor control probability by induction chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Radiother Oncol，2008，87（2）：204-210.

[11]? Hareyama M，Sakata K，Shirato H，et al. A prospective，randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Cancer，2002，94（8）：2217-2223.

[12]? Tang LQ，Chen DP，Guo L，et al. Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin versus cisplatin in stage II-IVB nasopharyngeal carcinoma：an open-label，non-inferiority，randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2018， 19（4）：461-473.

[13]? Liu T，Sun Q，Chen J，et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Fluorouracil plus Nedaplatin or Cisplatin for Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma：a Retrospective Study [J]. J Cancer，2018，9（20）：3676-3682.

[14]? Herman LC，Chen L，Garnett A，et al. Comparison of carboplatin-paclitaxel to docetaxel-cisplatin-5-flurouracil induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer [J]. Oral Oncol，2014，50（1）：52-58.

[15]? Sun Y，Li WF，Chen NY，et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3，multicentre，randomised controlled trial [J]. Lancet Oncol，2016，17（11）：1509-1520.

[16]? Kong L，Zhang Y，Hu C，et al. Effects of induction docetaxel，platinum，and fluorouracil chemotherapy in patients with stage Ⅲ or ⅣA/B nasopharyngeal cancer treated with concurrent chemoradiation therapy：Final results of 2 parallel phase 2 clinical trials [J]. Cancer，2017，123（12）：2258-2267.

[17]? Ou X，Zhou X，Shi Q，et al. Treatment outcomes and late toxicities of 869 patients with nasopharyngeal carcinoma treated with definitive intensity modulated radiation therapy：new insight into the value of total dose of cisplatin and radiation boost [J]. Oncotarget，2015，6（35）：38381-38397.

[18]? Wang FZ，Jiang CE，Wang L，et al. Addition of 5-fluorouracil to first-line induction chemotherapy with docetaxel and cisplatin before concurrent chemoradiotherapy does not improve survival in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Oncotarget，2017，8（53）：91 150-91 161.

[19]? 馬雄輝，梁彩霞，江丹賢，等.TPF誘導化療或PF誘導化療聯合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].中國癌癥雜志，2016，26（12）：1018-1024.

[20]? Xu J，He X，Cheng K，et al. Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin plus paclitaxel or fluorouracil for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：Survival and toxicity [J]. Head Neck，2014，36（10）：1474-1480.

（收稿日期：2019-02-14? 本文編輯：封? ?華）