3DCRT聯(lián)合化療對(duì)晚期NSCLC患者近期療效及血清腫瘤標(biāo)記物的影響

高會(huì)霞,王彬,方黎,訾瀅潔

（河南省許昌市中心醫(yī)院放療科，許昌461000）

85%肺癌為非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），早期臨床癥狀不明顯，一旦確診，2/3患者失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，有部分患者已進(jìn)入Ⅳ期[1-2]。治療原則以改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間為主。常用的治療方法是化療、靶向、放療[3-4]。治療NSCLC化療藥物較多，主要以含鉑兩藥聯(lián)合化療為主。常見的與鉑類藥物聯(lián)用的化療藥有替吉奧、伊利替康、康萊特等。本研究選取替吉奧進(jìn)行研究。放療是非手術(shù)治療肺癌的方式。近年來(lái)，隨著放療設(shè)備的改進(jìn)及技術(shù)的改良，三維適行放療增加靶區(qū)治療的精確度、提高適行度，在保證靶區(qū)足夠治療劑量情況下盡可能減少正常組織受量，降低放療引起的不良反應(yīng)[5-6]。為研究三維適形放療（3DCRT）聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床效果，本研究對(duì)比分析替吉奧+奈達(dá)鉑+3DCRT與替吉奧+奈達(dá)鉑治療后患者的近期療效、腫瘤標(biāo)志物水平、不良反應(yīng)發(fā)生率的差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月-2018年8月我院腫瘤科收治的晚期NSCLC患者108例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為（化療+3DCRT）組和化療組，每組54例。兩組患者在年齡、性別、TNM分期、病理類型、ECOG評(píng)分上比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NSCLC患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)人民衛(wèi)生出版社《診斷學(xué)》、《外科學(xué)》第8版中的標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)胸部CT、MRI檢查初步確診，經(jīng)纖支鏡病理學(xué)檢查取活組織病理學(xué)檢查證實(shí)，均為局部晚期肺癌患者；（3）患者年齡范圍≤79歲，均為初診患者；（4）本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者的各項(xiàng)基礎(chǔ)資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期使用免疫抑制劑；（2）ECOG評(píng)分≥2；（3）轉(zhuǎn)移性肺癌；（4）伴有結(jié)締組織疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、風(fēng)濕性疾病的患者；（5）對(duì)治療藥物具有嚴(yán)重不耐受。

1.2 治療方法 放射治療：所有病灶采用三維適形放療（3D-CRT）或調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。CT模擬定位，熱塑模型固定，西門子PrimusH直線加速器，6MV-X線照射。肺原發(fā)灶劑量（40～60）Gy/（20～30）次；腦轉(zhuǎn)移灶先行全腦放療30 Gy/10次或40 Gy/20次，再縮野加量9 Gy/3次或20 Gy/10次；骨轉(zhuǎn)移灶放療30Gy/10次或40 Gy/20次；正常組織限制劑量：脊髓≤45Gy，肺V20≤28%，心臟V30≤40%，V40≤30%，腦干≤54 Gy，視神經(jīng)、視交叉及垂體均≤54 Gy替吉奧膠囊化療，根據(jù)患者體表面積（BSA）給以相應(yīng)的藥物劑量口服，BSA≤1.25 m2者為40 mg/次，1.25 m2＞BSA ≤ 1.5 m2者 50 mg/次，BSA ＞ 1.5 m2者60 mg/次，均為2次/d，連服14 d，休息7 d后服用下1個(gè)周期；奈達(dá)鉑80 mg/m2，d1，21 d為1個(gè)周期。化療兩個(gè)周期。序貫放化療。

1.3 近期療效評(píng)價(jià) 參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，將其分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。（1）CR：可見病灶完全消失，維持1個(gè)月以上；（2）PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上；（3）SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%，增大＜25%；（4）PD：患者出現(xiàn)一個(gè)多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積＞25%。（5）總有效率=（完全緩解數(shù)+部分緩解數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.4 檢測(cè)方法 經(jīng)過(guò)治療后，抽取患者肱靜脈血，離心（3 500 r/min，時(shí)間15 min）后棄去沉淀物，上清液 采 用 ELISA 檢 測(cè) CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C，所需的試劑盒均購(gòu)自江蘇晶美生物科技有限公司，貨號(hào)分別為JM-06620O、MM-0789O1。操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)表述采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者的一般資料情況

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期治療效果比較 （化療+3DCRT）組患者近期療效總有效率（66.67%）顯著的高于化療組（48.15%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者的近期治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組患者的血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平較本組治療前均顯著低于治療前，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后化療+3DCRT組血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C 水平均顯著低于化療組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 （±s）

表3 兩組患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 （±s）

組別CYFRA21-1/（μg/L）CEA/（μg/L）MMP9/（ng/mL）VEGF-C/（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后化療+3DCRT 組（n=54） 5.63±1.82 2.97±0.73 12.44±4.20 5.51±1.83 594.1±89.4 352.0±56.8 520.6±110.4 317.5±78.8化療組（n=54） 5.48±1.79 3.80±0.88 12.16±3.90 7.00±2.09 587.8±90.0 394.2±61.5 510.4±108.5 378.4±81.3 t 0.432 -5.334 0.359 -3.941 0.365 -3.704 0.484 -3.953 P 0.667 0.000 0.720 0.000 0.716 0.000 0.629 0.000

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 化療+3DCRT組患者的口腔炎、食管炎發(fā)生率顯著的高于化療組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 4）。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

肺癌是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。NSCLC患者早期臨床癥狀不明顯，2/3患者確診時(shí)失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，38.1%患者進(jìn)入Ⅳ期，對(duì)化療的敏感度降低，臨床治療效果降低。臨床研究，同步放化療可降低治療后的不良反應(yīng)，患者5年生存率為13%～20%。近年來(lái)多個(gè)臨床研究探索化療聯(lián)合靶向治療對(duì)晚期NSCLC患者的治療效果較好[8]。王靜等[9]認(rèn)為化療聯(lián)合靶向放療是安全性相對(duì)較高的非手術(shù)抗腫瘤治療方式，適用于Ⅳ期患者及一線治療失敗的NSCLC患者。蘇勝發(fā)等[10]認(rèn)為，晚期NSCLC患者的治療原則是延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量。治療方法主要是化療聯(lián)合靶向放療。臨床上治療肺癌的化療藥物很多，替吉奧是二氫嘧啶脫氫酶（DPD）抑制類的口服氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶、奧替西拉三種藥物以一定的摩爾比混合而成，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)分解生成5-氟尿嘧啶形成長(zhǎng)期抗腫瘤的效果。但較胃腸、乳腺癌等處肺部組織DPD活性較高，替吉奧生成的5-氟尿嘧啶往往被很快分解，難以發(fā)揮抗腫瘤的藥物作用，吉美嘧啶的加入抑制DPD活性，使分解生成的氟尿嘧啶可發(fā)揮抗腫瘤作用。奧替西拉可減少氟尿嘧啶磷酸化引起的消化道毒性。研究表明[11]替吉奧單藥治療晚期NSCLC患者的有效治療率為12.5%，聯(lián)合鉑類藥物治療有效率可高達(dá)67.9%，且耐受性較好。據(jù)報(bào)道，卡鉑聯(lián)合替吉奧較紫杉醇聯(lián)合替吉奧的療效相當(dāng)。奈達(dá)鉑是一種療效與順鉑相當(dāng)?shù)男乱淮K類抗腫瘤藥物，其腎臟、消化道毒性較順鉑輕微，廣泛應(yīng)用于臨床上肺癌的治療[12]。靶區(qū)放療廣泛應(yīng)用于NSCLC二線和維持治療，原理是利用靶向藥物抑制絡(luò)氨酸激酶活性，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。放療是非手術(shù)治療Ⅳ期NSCLC的常用方法。近年來(lái)由于放療設(shè)備的進(jìn)步及放療技術(shù)的改進(jìn)，三維適行放療增加靶區(qū)的精確性，改善適行度，增加放療有效率。另有報(bào)道，同步放化療優(yōu)于序貫化療或單純放療。放療主要對(duì)G/M2期較敏感，抗拒S期。化療藥物如替吉奧對(duì)S期具有周期特異性細(xì)胞毒性。曹建忠等[13]報(bào)道，對(duì)伴有寡轉(zhuǎn)移或局限性轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC放療可有效改善Ⅳ期患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。三維適行放療增加放療靶區(qū)的精確度、適行度，配合姑息放療劑量，減少對(duì)周圍正常組織細(xì)胞的破壞，盡量減少放療的毒副作用。徐升等[14]報(bào)道化療聯(lián)合3DCRT提高原發(fā)灶局部控制率，改善腦、骨轉(zhuǎn)移帶來(lái)的臨床癥狀，降低Ⅲ期毒性，提高治療安全性和療效。本研究結(jié)果顯示，化療+3DCRT組近期總有效率顯著高于化療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），肯定了化療聯(lián)合3DCRT治療NSCLC的臨床價(jià)值。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后化療+3DCRT 組血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平均顯著的低于化療組（P＜0.05），兩組患者治療后的血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGFC水平較本組治療前均顯著的降低（P＜0.05）。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，作為診斷肺癌的良好腫瘤標(biāo)志物，其水平升高可預(yù)測(cè)肺癌的惡化程度。CEA監(jiān)測(cè)NSCLC患者的預(yù)后，其水平與惡化程度呈正比。MMP-9是一種影響細(xì)胞外機(jī)制降解和重塑動(dòng)態(tài)平衡的細(xì)胞因子。通過(guò)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）參與腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。以上指標(biāo)降低說(shuō)明化療或聯(lián)合3DCRT治療NSCLC顯著緩解臨床癥狀，限制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，治療效果顯著。但本研究顯示化療+3DCRT組患者的口腔炎、食管炎發(fā)生程度顯著的高于化療組（P＜0.05）。提示醫(yī)師應(yīng)防止口腔炎及食管炎的發(fā)生，提前預(yù)防。

綜上所述，3DCRT聯(lián)合化療治療晚期NSCLC較單純化療具有更好的近期效果，對(duì)于降低患者的血清腫瘤標(biāo)記物具有重要作用，但是需注意放射治療加重患者口腔炎及食管炎的發(fā)生程度。本研究創(chuàng)新處在于確定3DCRT聯(lián)合化療可提高NSCLC患者的累積生存率，對(duì)患者的預(yù)后改善具有一定的臨床意義。