PPI聯(lián)合FOLFOX方案在結(jié)腸癌術(shù)后化療中對(duì)腸道黏膜屏障功能及生存質(zhì)量的影響

張明惠，楊丹丹，姚光琳

（河南省直第三人民醫(yī)院內(nèi)科，鄭州450000）

流行病學(xué)研究證實(shí)，結(jié)腸癌的發(fā)病率明顯上升，可達(dá)（274～593）/10 萬(wàn)人[1]。臨床上，結(jié)腸癌導(dǎo)致患者總體生存時(shí)間縮短，影響患者的3年及5年生存率[2]。手術(shù)治療仍然是結(jié)直腸癌的主要治療方式，術(shù)后聯(lián)合靜脈化療，能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，抑制癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]。奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX方案）是臨床上應(yīng)用較為廣泛的靜脈化療方案，其能夠顯著改善患者術(shù)后高腫瘤負(fù)荷表現(xiàn)，改善患者的術(shù)后生存質(zhì)量[4-5]。長(zhǎng)期的臨床隨訪觀察研究發(fā)現(xiàn)，單純FOLFOX方案化療的臨床效果仍然較為局限，其耐藥的發(fā)生率仍然較高，患者體內(nèi)的腸道黏膜損傷表現(xiàn)仍然較為明顯[6]。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）能夠通過(guò)對(duì)于腸道黏膜上皮細(xì)胞H+轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控，穩(wěn)定細(xì)胞膜內(nèi)外的酸性環(huán)境，進(jìn)而提高靜脈化療藥物治療的敏感性，提高FOLFOX方案的化療效果[7]。部分研究者探討了PPI聯(lián)合FOLFOX方案治療結(jié)腸癌術(shù)后患者的臨床效果，認(rèn)為PPI的聯(lián)合治療能夠提高疾病的近期治療有效率[8]，但對(duì)于腸道黏膜屏障的改善作用研究不足。為了指導(dǎo)臨床上結(jié)腸癌患者的術(shù)后化療，本研究選取我院2015年3月-2017年3月收集的110例結(jié)腸癌患者，探討了PPI聯(lián)合FOLFOX方案治療的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年3月-2017年3月收集的110例結(jié)腸癌患者，所有患者均接受結(jié)腸癌根治手術(shù)，其中55例術(shù)后接受FOLFOX方案化療（對(duì)照組），另外55例患者術(shù)后采用奧美拉唑聯(lián)合FOLFOX方案治療（觀察組）。對(duì)照組，年齡34～72歲，平均（48.6±12.7）歲，男 32例、女 23例，TNM 分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期30例；腫瘤分化程度：高分化18例，中分化26例，低分化11例；腫瘤位置：右半結(jié)腸35例，左半結(jié)腸20例。觀察組，年齡32～75歲，平均（50.1±11.9）歲，男 35例、女 20例，TNM 分期：Ⅱ期21例、Ⅲ期34例；腫瘤分化程度：高分化15例，中分化29例，低分化11例；腫瘤位置：右半結(jié)腸31例，左半結(jié)腸24例。兩組患者年齡、性別、TNM分期、腫瘤分化程度、腫瘤位置比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)腸癌患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《外科學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第8版中的標(biāo)準(zhǔn)；所有患者的診斷均以病理學(xué)結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)；納入研究對(duì)象的年齡19～75歲；在我院接受結(jié)腸癌根治手術(shù)治療；符合2010年國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（UICC/AJCC）中TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，屬于Ⅱ～Ⅲ期的患者；KPS評(píng)分≥70分；有完整的隨訪資料；本研究獲得研究對(duì)象的知情同意、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌；肝腎功能疾病；免疫系統(tǒng)疾病；血液系統(tǒng)疾病；對(duì)化療方案嚴(yán)重不耐受，化療周期不足2個(gè)周期。

1.2 治療方法 對(duì)照組：采用FOLFOX方案治療，奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296廠家:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司），85 mg/m2，靜脈滴注，亞葉酸鈣（批號(hào)100252-201204湖州展望藥業(yè)公司），400mg/m2，靜脈滴注，氟尿嘧啶（批號(hào):020802辰欣藥業(yè)股份有限）400 mg/m2，靜脈滴注，連續(xù)治療21 d為一個(gè)療程，連續(xù)化療6～8個(gè)療程。觀察組在采用FOLFOX方案化療的同時(shí)，聯(lián)合奧美拉唑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20174090海南海力制藥有限公司），40 mg，靜脈滴注，每日3次，化療前24 h內(nèi)使用。觀察組FOLFOX方案連續(xù)治療21 d為一個(gè)療程，連續(xù)化療6～8個(gè)療程。

1.3 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 生存質(zhì)量評(píng)估采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量核心量表（EORTC-QLQC30）第3版[6]，該量表主要包括5個(gè)功能量表：軀體功能、認(rèn)知功能、角色功能、情緒功能、社會(huì)功能，3個(gè)癥狀子量表：乏力、疼痛、惡心/嘔吐，6個(gè)單項(xiàng)測(cè)量項(xiàng)目和一個(gè)整體性生存質(zhì)量評(píng)估項(xiàng)目，連續(xù)化療6個(gè)周期進(jìn)行生存質(zhì)量的評(píng)估。

1.4 檢測(cè)方法 采集入院后（或者化療藥物使用后24～48 h內(nèi)）靜脈血，1 000 r/min離心 5 min，離心半徑10 cm，離心后收集上清液，采用紫外線分光光度法檢測(cè)血乳酸值及DAO水平，采用高效液相色譜法檢測(cè)乳果糖/甘露醇（L/M）值，配套試劑盒購(gòu)自南京碧云天生物檢測(cè)公司，微型離心機(jī)HITETIC購(gòu)自上海精密儀器有限公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后的腸道屏障功能指標(biāo)對(duì)比 治療前，觀察組和對(duì)照組的血清DAO、血乳酸、L/M水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清DAO、血乳酸、L/M水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患者治療后的血清DAO、血乳酸、L/M水平較治療前均顯著的升高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者化療前后的生存質(zhì)量對(duì)比 治療前，觀察組和對(duì)照組的各維度生存質(zhì)量評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、整體生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組的疲乏、惡心/嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲喪失、腹瀉評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

2.3 兩組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者的腹瀉、惡心/嘔吐發(fā)生率顯著的低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患者的脫發(fā)、骨髓抑制、肝腎損害發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表1 兩組患者化療前后的腸道屏障功能指標(biāo)對(duì)比（±s）Tab 1 Comparison of intestinal barrier function indexes between two groups of patients before and after chemotherapy（±s）

表1 兩組患者化療前后的腸道屏障功能指標(biāo)對(duì)比（±s）Tab 1 Comparison of intestinal barrier function indexes between two groups of patients before and after chemotherapy（±s）

與本組治療前比較*P＜0.05

組別nDAO/（U/mL）血乳酸/（μg/mL）L/M治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 3.52±0.77 4.18±0.84* 7.68±2.03 9.11±1.84* 0.19±0.05 0.25±0.06*對(duì)照組 55 3.70±0.79 4.61±0.92* 7.44±1.96 10.53±2.16* 0.18±0.06 0.30±0.08*t-1.210 -2.560 0.631 -3.711 0.950 -3.708 P 0.229 0.012 0.530 0.000 0.344 0.000

表2 兩組患者化療前后的生存質(zhì)量對(duì)比（±s，分）Tab 2 Comparison of guality of life between the two groups before and after chemotherapy（±s,score）

表2 兩組患者化療前后的生存質(zhì)量對(duì)比（±s，分）Tab 2 Comparison of guality of life between the two groups before and after chemotherapy（±s,score）

與本組治療前比較*P＜0.05，與對(duì)照組比較#P＜0.05

維度 觀察組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后功能量表軀體功能 78.9±8.4 74.2±6.7*#80.2±7.2 67.2±6.5*角色功能 76.5±6.8 72.7±7.3*#77.1±6.3 68.0±7.0*認(rèn)知功能 76.9±5.8 72.4±6.2*#75.5±6.1 65.3±6.5*情緒功能 57.8±6.0 58.4±7.2 59.0±6.5 58.0±6.8社會(huì)功能 55.2±6.9 54.7±6.3# 56.4±7.2 50.1±5.5*癥狀量表疲乏 27.9±5.2 38.2±6.2*#28.4±5.9 43.0±6.6疼痛 36.3±8.2 25.2±7.5* 37.5±7.0 27.0±7.8惡心/嘔吐 24.8±5.7 30.0±6.3*#25.5±6.4 36.2±8.2整體生活質(zhì)量 60.2±8.3 54.1±7.9*#58.4±7.7 49.0±7.5單項(xiàng)癥狀呼吸困難 17.5±4.3 24.1±6.6*# 18.3±4.9 29.0±6.6*失眠 20.6±5.2 28.7±7.1*# 19.8±5.8 33.2±7.1*食欲喪失 26.2±5.8 34.0±6.8*# 25.0±6.7 39.5±6.8*便秘 16.3±3.4 17.2±5.2 15.5±4.4 18.3±6.1*腹瀉 38.4±7.3 42.2±8.0*# 36.5±7.8 47.0±7.7*經(jīng)濟(jì)困難 28.6±5.9 33.9±7.4*# 29.2±6.6 34.3±7.0*

表3 兩組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Tab 3 Comparison of the incidence of chemotherapy side effects in the two groups[n（%）]

3 討論

不良的飲食習(xí)慣或遺傳性腸道息肉病變，均能夠促進(jìn)腸道惡性腫瘤的發(fā)生，特別是在合并相關(guān)結(jié)直腸癌家族史的患者中，其發(fā)病率具有進(jìn)一步的上升趨勢(shì)[9]。根治性手術(shù)治療能夠通過(guò)切除原發(fā)腫瘤病灶和可疑的轉(zhuǎn)移病灶，進(jìn)而改善患者的生存預(yù)后。而FOLFOX方案能夠在術(shù)后的輔助治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其對(duì)于殘留癌細(xì)胞的抑制和殺傷性作用，能夠提高手術(shù)治療效果，進(jìn)一步減輕患者的高腫瘤負(fù)荷性表現(xiàn)[10]。但一項(xiàng)囊括了237例樣本量的結(jié)直腸癌術(shù)后化療的臨床分析研究可見(jiàn)，F(xiàn)OLFOX方案化療后的患者病情緩解率仍然不足35%，患者的胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率仍然超過(guò)了8%以上，同時(shí)生存預(yù)后的改善并不明顯[11]。因此，臨床上尋找可靠而有效的輔助性治療藥物，對(duì)于改善FOLFOX方案的化療結(jié)局，提高FOLFOX方案治療的臨床安全性均具有重要的意義。

癌細(xì)胞膜內(nèi)外的酸性微環(huán)境的維持，對(duì)于提高腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力具有重要的保護(hù)性意義，其能夠提高癌細(xì)胞對(duì)于化療藥物的排泄能力，抑制化療藥物的吸收。PPI抑制劑能夠通過(guò)對(duì)于ATP酶活性的抑制作用，抑制H+的泵出，從而改變癌細(xì)胞膜外的酸性環(huán)境[12]。同時(shí)相關(guān)基礎(chǔ)方面的研究還證實(shí)，PPI能夠通過(guò)提高膜上轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，促進(jìn)化療藥物通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)膜，提高了藥物的作用效果。

在腸道黏膜通透性上升的患者中，乳酸可透過(guò)腸道黏膜進(jìn)入血循環(huán)中，DAO存在于腸道黏膜纖毛上皮中，在纖毛上皮細(xì)胞脫落和凋亡的過(guò)程中，DAO可釋放并進(jìn)入血液，乳果糖經(jīng)過(guò)腸道黏膜吸收，而甘露醇經(jīng)過(guò)細(xì)胞吸收，在腸道黏膜通透性上升的患者中，乳果糖的吸收明顯增多，從而導(dǎo)致L/M的上升。本研究中兩組患者化療后的DAO、血乳酸、L/M均明顯的上升，提示不同的化療方案均能夠?qū)е履c道黏膜通透性的增加，但觀察組患者治療后的相關(guān)指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，提示PPI治療能夠在一定程度上保護(hù)腸道黏膜屏障，降低腸道黏膜的通透性。這主要由于PPI能夠提高細(xì)胞膜內(nèi)外酸堿代謝的微環(huán)境，減少腸道黏膜上皮細(xì)胞的凋亡和壞死，保護(hù)腸道黏膜的生理性屏障。同時(shí)PPI對(duì)于H+質(zhì)子泵的抑制作用，能夠參與腸道上皮細(xì)胞間縫隙蛋白的調(diào)控過(guò)程，促進(jìn)縫隙蛋白的新生和修復(fù)。觀察組患者采用PPI聯(lián)合治療后的生活質(zhì)量明顯的改善，同時(shí)患者的非特異性癥狀如惡心/嘔吐、乏力等評(píng)分均低于對(duì)照組，提示PPI對(duì)于結(jié)腸癌患者的病情改善作用。通過(guò)匯集不同的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為PPI對(duì)于生活質(zhì)量的改善，主要由于其下列幾個(gè)方面的作用[13-14]：（1）PPI能夠通過(guò)提高 FOLFOX 化療藥物的細(xì)胞毒性，提高化療的敏感性，進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的壞死；（2）PPI能夠通過(guò)對(duì)于腸道黏膜屏障的穩(wěn)定作用，降低過(guò)度的毒素吸收導(dǎo)致的全身不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了患者的生活質(zhì)量水平。趙加應(yīng)等[8]研究者也發(fā)現(xiàn)，PPI聯(lián)合治療后，結(jié)腸癌患者的生活質(zhì)量評(píng)分可平均上升25%以上，特別是在PPI治療時(shí)機(jī)較早或治療周期較長(zhǎng)的患者中，其生活質(zhì)量的改善程度更為明顯。部分研究者認(rèn)為，PPI可能增加肝腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[15]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，PPI治療的臨床安全性較為可靠，無(wú)明顯的血液系統(tǒng)或肝腎功能損害的表現(xiàn)。考慮可能與隨訪觀察時(shí)間或FOLFOX方案的治療周期的不同有關(guān)。

綜上所述，PPI聯(lián)合FOLFOX治療，能夠顯著改善結(jié)腸癌術(shù)后患者的胃腸道黏膜屏障，改善患者的生活質(zhì)量，降低胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。