國內核苷(酸)類抗乙肝病毒藥物專利及市場分析

王海翔 潘裕生 張金梁

摘 要：乙型肝炎（乙肝）病毒感染是病毒性肝炎的主要致病因素，繼而引起肝硬化、肝癌，嚴重者危及生命。中國作為全球乙肝感染大國，雖然疫苗使用非常成功，但由于人口基數大，既往感染率高等原因，乙肝病毒攜帶率及乙肝發(fā)病率均處于高位水平。針對具有一定指征的病毒性肝炎，在臨床上采用抗病毒治療具有很好的療效。抗乙肝病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類藥物，而核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物在臨床上應用較多，市場占比大。基于此，本文對國內核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物專利及市場進行分析，為相關醫(yī)藥企業(yè)市場決策提供參考。

關鍵詞：乙肝;核苷（酸）類藥物;專利;市場

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是引起乙肝的病原體，乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由HBV引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病，主要傳染途徑包括母嬰傳播、血液傳播和性傳播。感染HBV后可導致慢性肝炎、肝硬化、肝癌，HBV感染已經是最嚴重的全球性的公共衛(wèi)生問題之一。自1998年，葛蘭素史克（GSK）公司研發(fā)的第一個核苷類似物藥物拉米夫定上市以來，核苷（酸）類抗HBV藥物取得了蓬勃的發(fā)展，一系列高效的抗HBV藥物被用于臨床，主要包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋、丙酚替諾福韋等，對全球抗擊乙肝，徹底消除乙肝具有重要意義。隨著中國醫(yī)藥產業(yè)的不斷發(fā)展，一大批進口原研藥及國內本土仿制藥紛紛上市，核苷（酸）類抗HBV藥物的專利和市場格局也發(fā)生了一定變化。

1 國內乙肝流行病學

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV 感染者[1]。每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌[2]。我國肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%。2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%。2014年中國疾病預防控制中心對全國1-29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1-4歲、5-14歲和15-29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%[3]。自1992年，國家把乙肝疫苗納入計劃免疫管理，所有新生兒接受乙肝疫苗之后，新生兒感染率大幅下降。從近十年的乙肝報告發(fā)病數來看，我國乙肝發(fā)病報告數仍有上升趨勢。2008年至2018年我國乙肝報告發(fā)病數見圖1。

2 專利分析

由中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會共同發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）提出的乙肝治療目標為：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長生存時間。推薦的核苷（酸）類藥物包括：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯。五種藥物目前在國內均已上市，包括原研品種和國內仿制品種，因此不存在專利壁壘。值得關注的是，美國吉利德科學公司于2001年通過PCT途徑申請了替諾福韋艾拉酚胺的化合物專利，在全球范圍進行了化合物的保護，替諾福韋艾拉酚胺的化合物專利最早于2021年7月在中國到期。目前，替諾福韋艾拉酚胺在國內已獲得上市批件，通用名為富馬酸丙酚替諾福韋片（商品名：韋立得）。其專利情況也受到了廣泛關注，截止2019年6月，共檢索到國內發(fā)明專利66篇，國內對該品種關注最早的公司為四川海思科制藥有限公司，該公司替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽晶型及其制備方法和用途（授權公告號：CN 105646584 B）及替諾福韋艾拉酚胺復合物及其制備方法和用途（授權公告號：CN 106414466 B）專利已經授權。其它具有該藥物授權專利的公司包括：杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司、成都苑東藥業(yè)有限公司、廣州同雋醫(yī)藥科技有限公司、上海禮泰醫(yī)藥科技有限公司、福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司等，專利具體情況見圖2。

3 上市情況分析

自1999年，拉米夫定（賀普丁）在國內上市以來，阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等先后在國內上市。另外，吉利德最新抗HBV藥物于2016年11月以Vemlidy（韋立得）的商品名獲得FDA批準，是近10年來FDA批準的唯一一個乙肝藥物，該藥2016年12月在日本上市，并于2017年1月9日在歐洲獲批，2018年11月14日在國內獲批上市。目前，除丙酚替諾福韋外，其它各類抗HBV病毒藥物均出現了國內仿制藥，且部分廠家已先后通過了國內仿制藥一致性評價。國內抗HBV藥物上市情況見圖3。

4 市場分析

根據《2018年中國衛(wèi)生健康統計年鑒》數據顯示，病毒性肝炎無論在發(fā)病人數、發(fā)病率（1/10萬）、死亡率（1/10萬）等均居甲乙類法定報告?zhèn)魅静≈住?017年國內抗乙肝病毒藥物總體市場已達到150億元規(guī)模，其中在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機構）終端抗乙肝病毒（HBV）藥物銷售額已超過125億元。另外，由于國內醫(yī)療水平與發(fā)達國家尚有一定差距，乙肝治療費用較高等因素導致我國乙肝治療率較低，因此，未來抗HBV藥物市場仍然有巨大的發(fā)展空間。數據顯示，恩替卡韋占有半壁江山，超過了50%的市場占有率且有上升趨勢，同樣作為一線用藥的替諾福韋也增速明顯。阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定市場額度出現下降趨勢。抗HBV藥物市場份額見表1。

5 結論

隨著韋立得在國內上市，《EASL乙型肝炎診療指南》中的6個抗乙肝病毒藥物已全部進入中國臨床使用，這推動著國內乙肝治療市場的不斷洗牌，未來十年，中國仍將是乙肝用藥最大的市場。隨著仿制藥一致性評價工作的持續(xù)推進，將會有越來越多的企業(yè)加入到抗HBV市場競爭中。考慮到我國目前HBV攜帶者和乙肝發(fā)病者的存量較大，未來一定時間內，我國抗HBV用藥市場仍將快速增長。

參考文獻：

[1]OTT JJ，STEVENS GA，GROEGER J，et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection： new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity[J].Vaccine，2012，30（12）：2212-2219.

[2]LOZANO R，NAGHAVI M，FOREMAN K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2012，380（9859）：2095-2128.

[3]王貴強，王福生，成軍等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].實用肝臟病雜志，2016，19（3）：389-400.