2015 年版《中國藥典》 收載中成藥提取工藝合理性的探討

唐 瑗， 宋民憲

（江西中醫藥大學，江西 南昌430000）

中醫藥理論如何指導中成藥工藝研究與生產，一直是是困擾管理部門和藥品生產企業的難題，所謂中成藥生產工藝遵從中醫藥理論指導，無非是按照中醫臨床用藥制作的原則和經驗，體現于中成藥工業化的制備工藝。就中成藥提取工藝而言，中醫藥理論即應是中藥制作的原則和經驗，也是《中國藥典》 收載中成藥標準中的重要組成部分，提取技術的科學性、合理性直接影響制劑質量和療效。提取方法、提取時間作為中成藥提取工藝的重要參數，應該遵從中醫藥理論。

本文從中藥提取工藝角度，對2015 年版《中國藥典》一部制劑收載情況進行統計分析。結果，藥典收載單味與成方制劑共1 503 種，單味制劑109 個，成方制劑1 394個；需要經過提取的成方制劑1 121 個，其中同處方、同功效的278 組，同處方、不同劑型、不同提取方法的57組，提取時間不同的39 組［1］。現對其進行分析探討

1 同處方、不同劑型、不同提取方法

2015 年版《中國藥典》 收載的1 394 個成方制劑中，同處方、不同劑型、不同提取方法的有57 組，約占所有同處方、不同劑型制劑總數的20%。曾有人認為，具有同種功效的制劑采用不同提取方法時，最終能得到相同物質基礎及功效，但缺乏證據支持，而且難以用中醫藥理論作出解釋。以八珍方為例（表1），八珍顆粒提取方法為當歸、川芎、白術用95%、50%乙醇各回流提取1 次，每次2 h，濾過，濾液合并，回收乙醇，濾過，濾液備用，藥渣與黨參、白芍（炒）、熟地黃、茯苓、甘草（炙） 加水煎煮2次，每次1.5 h；八珍丸（大蜜丸） 提取方法為直接粉碎成細粉；八珍液［2］提取方法為當歸、川芎、白術、白芍用原生藥7 倍，茯苓用原生藥6 倍的70%乙醇浸漬48 h 后分別進行滲漉， 其中當歸、 川芎分別收集初漉液180、90 mL，置于另外器皿保存，繼續滲漉，收集全部漉液，黨參、熟地黃、甘草加水煎煮2 次，每次2 h；八珍膏［3］提取方法為當歸、川芎提取揮發油，藥渣煎煮1.5 h，其余黨參等6 味藥材煎煮2 次，每次1.5 h；八珍丸（濃縮丸）［4］提取方法為取黨參、白術、白芍、茯苓加水煎煮2 次，第1次3 h，第2 次2 h，合并濾液，濾過，熟地黃、甘草加水煎煮3 次，第1 次3 h，第2 次2 h，第3 次1 h。另外，《方劑學》［5］中八珍湯記載的提取方法“水一盞半，加生姜五片，大棗一枚，煎至七分，去滓”。

由此可知，八珍方中白芍提取方法分為3 種：加水煎煮、乙醇提取和粉碎成細粉入藥。八珍方傳統湯劑煎煮后服用，顆粒劑、膏劑、丸劑（濃縮丸） 中白芍采用加水煎煮方法，八珍液中白芍采用乙醇滲濾提取。八珍丸（大蜜丸） 中白芍不需要經過提取而直接粉碎成細粉即可。以加水煎煮提取白芍制作的八珍湯劑、顆粒劑、膏劑、丸劑（濃縮丸），以乙醇滲濾提取白芍制作的八珍液，以及無需提取的大蜜丸，這3 種制備方式使得白芍生成不同物質，若仍具有相同功效則難以解釋。現代研究表明，白芍具有保肝［6］、免疫調節［7］、鎮靜、抗炎鎮痛［8］等作用，其中保肝作用大多見于乙醇提取物的藥理研究報道［9-10］；方劑學對八珍湯中白芍的作用解釋為養血和營，助熟地滋養心肝，為臣藥，根據方解結合藥理研究，可認為水煎煮更合理。

比較八珍制劑中當歸、川芎、白術的提取方法發現，八珍顆粒中當歸、川芎、白術先用乙醇提取2 次，每次2 h，再加水煎煮2 次，每次1.5 h；八珍液中當歸、川芎、白術、白芍也經過乙醇提取，但前三者不再加水煎煮。由此可知，2 種制劑用乙醇提取的藥味不盡相同，而且后者不再用水提取，但以上藥味在處方中的功效仍相同的觀點值得考證。

表1 顯示，八珍制劑提取方法分為水提取、乙醇提取、揮發油提取、生粉入藥。如果同樣處方制劑經過幾種提取方法處理后最終沒有功效差異，則應認為八珍方以水提取更為合理，因為這更符合八珍湯原方制作的記載，即與中醫藥理論相符。

表1 八珍方不同劑型提取工藝比較

查閱中文數據庫（萬方、維普、CNKI） 有關八珍制劑提取工藝的研究文獻發現，涉及八珍顆粒的僅1 篇［11］，更未見對各制劑提取工藝進行比較。因此，沒有依據支撐相同處方采取不同提取方法處理后能體現出同樣的功效，那就應采用最簡單的工藝生產，否則應當說明差異。

2 同處方、不同劑型、不同提取時間

提取時間對中成藥有效成分提取、中成藥療效具有重要影響，2015 年版《中國藥典》 收載中成藥提取時間明顯長于中醫藥書籍記載、臨床湯劑煎煮習慣。所收錄的1 503個制劑中，有142 個未規定提取時間，記載同處方、不同劑型、不同提取時間的39 組，約占所有同處方、不同劑型制劑總數的14%。

同樣以八珍方和逍遙散為例， 《方劑學》 中記載八珍湯［5］和逍遙散［5］的提取時間為“煎煮至七分”，而依據中醫藥理論及中成藥制作經驗和原則，現代八珍制劑和逍遙制劑中藥味的提取也應以“煎至七分” 為理論指導標準。表2 顯示，逍遙散中白芍提取方法為“加水煎煮至七分”；顆粒劑、丸劑、丸劑（大蜜丸）、丸劑（水蜜丸） 中都只是粉碎即可，并未有上述要求；逍遙片提取方法為“薄荷提取揮發油，揮發油以β-環糊精包合，蒸餾后的水溶液備用，藥渣與其余7 味藥材加水煎煮2 次，第1 次2 h，第2次1 h”，該方法提取2 次，共3 h，與上述要求是否相對應尚不明確。另外， “煎至七分” 是指煎煮中剩余水量為七分，還是以揮發的水量三分來計算，目前無相關依據支撐，查閱關于八珍方和逍遙方各制劑提取時間的文獻，也尚無對其和“煎至七分” 及各制劑提取時間的合理性進行報道，并且工業化生產中提取罐相對密閉，如何對其進行認定需要進一步考證。

表2 逍遙方不同劑型提取工藝比較

目前，臨床上中成藥以湯劑為主，沒有濃縮、干燥之說［12］，并且提取方法主要為煎煮，一般時間為20～30 min，次數為2～3 次，溶劑用量（水） 為3 ～5 倍，而感冒藥類時間更短，2015 年版《中國藥典》 記載的感冒止咳顆粒煎煮時間總計8 h，桑菊感冒片煎煮4 h，桑菊感冒合劑煎煮4.5 h。再以銀翹散［5］為例， 《方劑學》 中記載其“香氣大出，即取服，勿久煎” “方中多為芳香輕宣之品，不宜久煎，久煎則入里”，而藥典記載銀翹解毒顆粒煎煮時間為2 h。由于受熱時間長，煎出物質多，是否有用難以闡明，甚至有的破壞性更大，與中醫藥理論相悖，故目前中成藥提取時間的制定缺乏相應理論支撐，在此情況下以傳統記載的制備方法決定煎煮時間被認為符合中醫藥理論的。同時，經方中“煎至七分” 或“煎至幾分” 的記載屬于中醫藥理論范疇，故中成藥提取工藝過程中時間的研究也應圍繞此進行。

中成藥提取工藝中的時間應盡量避免固定不變，可根據藥材出膏情況、設備、綜合加水量等因素來調整，其中藥材出膏率作為評價提取工藝最常用的評價指標之一，因藥材情況（品種、產地、等級）、設備情況（提取罐，升溫時間） 不同而有所差異。同時經常受到詬病的是，以西藥研究方法套用中藥，將其作為固定不變的原料，用不變的提取方法以獲得相同的成分、出膏率，從而制成量也恒定，這在實踐中難以保證，一直是困擾中藥生產企業的難題，也是問題之根本。成藥因藥材差異可能帶有大量雜質，使得成分不能定，相同提取時間對于存在差異的同種藥材會造成不同的收膏量，如根莖類藥材因粗細不同而導致木質部、韌皮部比例不同，全草類藥材因莖葉比例不同等可能造成出膏率不同，即固定煎煮時間會造成收膏量有所差異，使得實際制成量不穩定，難以符合標準規定。

3 結語

相同功效、不同劑型中成藥質量標準的制定首先應基于中醫藥理論的指導，其次對標準制定的合理性具有充分的依據支撐。2017 年9 月，食品藥品監督管理總局發布關于已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則的通告（2017 年第141 號） 附件，指出對已上市中成藥生產工藝變更研究一般應遵循的原則包括必要、科學、合理性，對于2015 年版《中國藥典》 中收載中成藥質量標準的制定也應遵循上述原則。查閱關于中藥制劑提取工藝的文獻發現，其說明只具有合法性，并未見合理性理論支撐。

對于我國中成藥提取工藝標準存在的不明確、不完整、不合理、與中醫藥理論不符等問題，應當給予改正，并結合中醫藥理論進行相關基礎研究，制定科學合理的標準，使中成藥藥效物質基礎一致，以達到最佳療效，從而使用藥更具有科學性和規范性。在無充分證據的情況下，應回歸于有關中藥制作傳統記載的研究，如“煎至七分” “香氣溢出” 等。

2015 年5 月19 日，國務院印發《中國制造2025》 通知，將生物醫藥領域確定為十大目標領域之一。中藥是生物醫藥的重要組成部分，更是中華民族的寶貴財富，更應該引導好、發展好，實現在世界領域的中藥制造強國。十九大報告提出深化供給側結構性改革，其目的是增進供給體系的質量和效益，而對于中成藥提取工藝的研究也應從其合理性入手，促進中藥產業的結構調整。