非HIV免疫抑制患者合并重癥肺炎的臨床特點及預后因素

于婧 宮小薇 趙靖 劉欣 顧瑩 肖冉冉 潘文森 袁雅冬

河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學二科，石家莊050000

隨著人類對獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)的關注及研究，目前AIDS的診斷及治療已逐漸規范化，其感染發生率及病死率已呈下降趨勢。而相比之下，非獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)免疫抑制患者因免疫功能受到抑制，早期的感染不易察覺，而臨床癥狀及影像學表現常常缺乏特異性，導致治療不及時，預后較差。肺部感染是非HIV免疫抑制患者最常見的感染類型[1]，已成為目前臨床診治的難點和熱點問題。本研究對101例非HIV免疫抑制患者合并重癥肺炎的臨床資料進行回顧性分析，總結臨床特點，分析預后相關危險因素，為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年4月至2017年8月河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學二科ICU收治的101例非HIV免疫抑制患者合并重癥肺炎，根據患者入院后28 d病情轉歸情況分為存活組和死亡組。該研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 入選標準和排除標準

1.2.1 入選標準

1.2.1.1 非HIV免疫抑制患者的納入標準 (1)存在免疫抑制相關疾病，主要包括：自身免疫性疾病、腎臟疾病、間歇性肺疾病、血液病、實體惡性腫瘤、皮膚病、器官移植等；(2)正在接受激素、免疫抑制劑、放化療等相關免疫抑制治療；(3)CD4+T淋巴細胞≤500×106/L[2]。

1.2.1.2 重癥肺炎的參考標準 參照2016年中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南中提出的重癥肺炎診斷標準[3]，符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎。主要標準：(1)需要氣管插管行機械通氣治療；(2)膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：(1)呼吸頻率≥30次/min；(2)氧合指數[動脈氧分壓與吸入氧濃度比(arterial oxygen partial pressure andfraction of inspiration O2ratio，PaO2/FiO2)]≤250；(3)多肺葉浸潤；(4)意識障礙和/或定向障礙；(5)血尿素氮≥7.14 mmol/L；(6)收縮壓＜90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)需要積極的液體復蘇。

1.2.2 排除標準 (1)HIV感染患者；(2)原發病復發導致的肺部浸潤患者；(3)妊娠期或哺乳期婦女；(4)非免疫功能抑制患者；(5)24 h出入院患者。

1.3 方法 共計101例患者納入本研究，所收集的病例資料統計如下：(1)一般情況，性別、年齡、身高及體質量、臨床癥狀、意識狀態，生命體征等；(2)基礎疾病，應用激素及免疫抑制劑及放化療情況；(3)實驗室資料，包括血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、血常規，血生化、外周血T淋巴細胞亞群、動脈血氣分析及病原學檢查(痰/血/尿培養及血液學檢查)等；(4)影像學資料；(5)急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ)評分；(6)ICU住院時間；(7)呼吸支持治療及呼吸機相關性肺損傷發生情況；(8)入院后72 h內出入量正負平衡情況；(9)入院后28 d內病情轉歸情況。

1.4 統計學分析 應用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。計量資料用±s表示，符合正態分布的組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的組間比較采用非參數檢驗；計數資料組間比較采用四格表χ2檢驗；多因素預后分析采用多因素logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 患者性別、年齡分布 101例患者中男67例，女34例，年齡(53.88±18.38歲)，年齡范圍20～84歲。存活組患者56例，其中男36例，女20例，年齡(52.29±15.13)歲，年齡范圍20～78歲；死亡組患者45例，其中男31例，女14例，年齡(56.42±16.33)歲，年齡范圍20～84歲。2組患者性別及年齡分布差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.1.2 基礎疾病 該研究中以自身免疫性疾病(31例，30.69%)及腎臟系統疾病(36例，35.64%)患者居多，還包括血液系統腫瘤患者16例，實體惡性腫瘤患者12例，特發性間質性肺疾病患者3例，皮膚病患者2例，器官移植術后患者1例，且正在接受激素、免疫抑制劑、放化療等相關免疫抑制治療。2組患者基礎疾病分布差異無統計學意義(P＞0.05)。2組患者在應用激素、免疫抑制劑、放化療治療例數以及應用激素、免疫抑制藥物種類、激素及免疫抑制劑治療時間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 101例非HIV免疫抑制合并重癥肺炎患者的一般資料及免疫抑制原因

2.1.3 臨床癥狀 2組臨床表現均以呼吸道癥狀為主，最常見癥狀為發熱，其次表現為咳嗽、咳痰、氣短及呼吸困難，部分表現為干咳，癥狀2組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

2.1.4 影像學表現 患者胸部影像學表現多樣，以雙肺受累為主，主要表現為斑片樣高密度影(63例)及磨玻璃影(40例)，其次還表現為網格影、蜂窩狀改變及胸腔積液，2組患者影像學比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

2.1.5 APACHEⅡ評分比較 2組患者入院時APACHEⅡ評分均較高，存活組平均(19.07±6.16)，死亡組平均(21.64±5.54)，死亡組大于存活組，差異有統計學意義(P=0.032)。

2.1.6 呼吸支持 存活組主要以無創機械通氣為主(58.93%)，僅5例患者需要有創機械通氣；死亡組患者最終均行機械通氣，有創機械通氣率相對較高，明顯大于存活組，差異有統計學意義(P=0.000)。2組患者發生氣胸或縱隔氣腫/正壓通氣比例分別為5.26%(2/38)、22.22%(10/45)，死亡組發生氣胸或縱隔氣腫患者明顯高于存活組，差異有統計學意義(P=0.000)。

表2 2組患者免疫抑制危險因素分析[例(%)]

表3 101例非HIV免疫抑制合并重癥肺炎患者的臨床特征[例(%)]

2.1.7 出入量比較 存活組72 h內出入量正平衡人數稍多于死亡組，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 外周血淋巴細胞、T淋巴細胞亞群比較 2組患者淋巴細胞計數均明顯降低，其中死亡組淋巴細胞計數最大值小于存活組，比較差異有統計學意義(P=0.005)。2組患者CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+均較正常水平降低，且死亡組患者各淋巴細胞亞群計數及百分比均低于存活組。其中死亡組CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞絕對計數及百分比低于存活組，比較差異有統計學意義(P＜0.05)。2組患者CD8+T淋巴細胞絕對計數及百分比、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

2.3 炎性指標比較

2.3.1 血清炎性指標比較 患者血清PCT、hsCRP、白細胞計數、中性粒細胞百分比均明顯升高，死亡組均大于存活組，其中hsCRP、中性粒細胞百分比最大值及最小值2組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

2.3.2 肺泡灌洗液細胞學分類比較 共計19例患者送檢肺泡灌洗液細胞學分類。對比存活組(12例)及死亡組(13例)患者細胞學分類結果顯示：2組患者中性粒細胞百分比較正常水平明顯升高，死亡組大于存活組；巨噬細胞百分比較正常水平降低，死亡組小于存活組；2組患者淋巴細胞百分比大多數尚處于正常水平，死亡組小于存活組，但差異無統計學意義(P＞0.05)，見表6。

表6 2組患者肺泡灌洗液中細胞學分類的單因素分析(±s)

表6 2組患者肺泡灌洗液中細胞學分類的單因素分析(±s)

組別 例數 巨噬細胞(%) 淋巴細胞(%)中性粒細胞(%存活組 12 78.57±11.96 7.14±5.21 14.29±12.08)死亡組 13 68.83±12.85 6.33±4.14 23.42±13.34 t值 1.957 0.432 1.788 P值 0.063 0.670 0.087

2.4 病原菌分布病原學結果 2組患者感染病原菌包括細菌、真菌、病毒及不典型病原菌，多數患者為混合感染，見表7。

表4 2組患者T淋巴細胞亞群絕對計數及百分比的單因素分析(±s)

表4 2組患者T淋巴細胞亞群絕對計數及百分比的單因素分析(±s)

組別 例數 淋巴細胞(×109/L) CD3+(×106/L) CD4+(×106/L) CD8+(×106/L)存活組 26 0.71±0.52 526.35±416.73 247.27±205.38 261.45±220.04死亡組 22 0.54±0.40 329.01±251.34 149.21±129.52 170.96±158.52 t值 1.251 2.066 2.065 1.607 P值 0.217 0.044 0.045 0.115組別 例數 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+存活組 26 74.93±13.51 34.78±11.52 37.93±14.10 1.23±0.99死亡組 22 64.65±15.11 27.59±11.19 33.47±17.99 1.12±0.95 t值 2.488 2.183 0.963 0.391 P值 0.017 0.034 0.341 0.698

表5 2組患者血清PCT、超敏C反應蛋白及血常規中各細胞計數的單因素分析(±s)

表5 2組患者血清PCT、超敏C反應蛋白及血常規中各細胞計數的單因素分析(±s)

注：PCT為降鈣素原

組別 例數 血清PCT(ng/L)超敏C反應蛋白(mg/L)白細胞最大值(×109/L)白細胞最小值(×109/L)入院白細胞(×109/L)中性粒細胞最大值(%)存活組 56 7.56±12.59 78.00±98.88 14.37±7.26 6.19±3.31 9.45±5.54 88.75±14.47死亡組 45 5.08±8.41 146.33±107.73 16.77±9.52 7.37±3.54 10.17±4.08 93.20±5.99 t值 1.133 3.317 1.437 1.726 0.727 2.089 P值 0.260 0.001 0.154 0.087 0.469 0.037組別 例數 中性粒細胞最小值（%）入院中性粒細胞（%）淋巴細胞最大值（×109/L）淋巴細胞最小值（×109/L）入院淋巴細胞（×109/L）存活組 56 70.36±16.98 83.12±15.26 1.47±0.97 0.52±0.50 1.44±4.76死亡組 45 77.26±15.92 87.43±9.73 0.98±0.80 0.43±0.56 0.78±0.81 t值 2.102 1.644 2.724 0.852 0.919 P值 0.036 0.103 0.008 0.396 0.361

表7 101例非HIV免疫抑制合并重癥肺炎患者的感染病原體情況[例(%)]

2.4.1 細菌感染比較 患者細菌感染檢出率高，存活組及死亡組細菌感染比例分別為37.5%(21/56)、64.44%(29/45)，死亡組大于存活組，存在明顯差異(P=0.007)。2組患者細菌感染菌株差異不大，以革蘭陰性菌為主，主要為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌，藥敏結果顯示感染菌株均為多重耐藥，前三種細菌對多數常見藥物耐藥率均在70%以上，其中鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物耐藥率均在80%以上，大腸埃希菌對多數常見藥物耐藥率相對偏低，對部分藥物耐藥率在60%以上。患者感染陽性菌均為球菌，未發現耐萬古霉素及利奈唑胺的球菌。

2.4.2 真菌感染比較 2組患者真菌感染比例分別為42.86%(24/56)、28.89%(13/45)，均以白色念珠菌為主，其次為非白色念珠菌、曲霉菌及耶氏肺孢子菌感染。存活組真菌感染總人數大于死亡組，死亡組患者感染耶氏肺孢子菌比例高于存活組，但差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.4.3 病毒感染比較 患者病毒感染主要為巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)及EB病毒感染。死亡組病毒感染(尤其是CMV)及血流感染人數大于存活組，2組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.5 多因素分析 以患者預后為因變量，以APACHEⅡ評分、hsCRP、中性粒細胞計數百分比最大值及最小值、淋巴細胞計數最大值、有創機械通氣、發生呼吸機相關性肺損傷、細菌感染為自變量，進行多因素logistic回歸分析，結果顯示需要接受有創機械通氣及呼吸機相關性肺損傷是預后不良的危險因素，見表8。

3 討論

肺臟是非HIV免疫抑制患者感染常見的靶器官之一[1，4]，早期的肺部感染不易覺察，而臨床癥狀及影像學表現常常缺乏特異性，加上早期病原菌診斷困難，病情進展迅速，臨床診治棘手，病死率高。細胞免疫缺陷是免疫抑制的主要類型之一，淋巴細胞在其中扮演重要角色。國內學者李麗娟等[5]研究顯示，外周淋巴細胞計數是糖皮質激素長期應用宿主合并社區獲得性肺炎患者預后的獨立預測因素，此類患者若合并低淋巴細胞血癥提示預后不良。Kolls[6]的研究表明，通過人類免疫缺陷病毒感染、藥物或實驗去除CD4+T細胞后，某些細菌性肺炎、菌血癥甚至機會性感染的發病率明顯增加。本研究中2組患者淋巴細胞計數均明顯降低，其中死亡組淋巴細胞計數最大值小于存活組且死亡組CD3+、CD4+T淋巴細胞絕對計數及百分比均低于存活組，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。此結果表明，非HIV免疫抑制患者免疫防御功能被抑制，可能是該類患者發生嚴重感染的危險因素之一，且淋巴細胞數目越低，病死率越高。

表8 非HIV免疫抑制合并重癥肺炎患者預后的多因素分析

APACHEⅡ評分是目前臨床上ICU應用最廣泛、最具權威的危重病情評價系統之一，可以實時反應病情發展，了解治療效果，并且認為動態評分能有效預測病死率，已廣泛用于臨床各種危重癥患者的病情及預后評估、再住院率分析等[7-9]。本研究結果與既往學者研究結果一致，2組患者APACHEⅡ評分均較高，其死亡組大于存活組，差異有統計學意義(P=0.032)，提示APACHEⅡ評分可用于非HIV免疫抑制患者合并重癥肺炎的病情評估及預測患者的預后。

本研究中101例患者均存在呼吸衰竭，根據呼吸衰竭的程度選擇呼吸支持方式。結果顯示：存活組主要以無創機械通氣為主(58.93%)，僅5例患者需要有創機械通氣；死亡組患者最終均行有創機械通氣，有創機械通氣率相對較高，明顯大于存活組(P=0.000)。且logistic回歸分析結果顯示：需要接受有創機械通氣是非HIV免疫抑制患者合并重癥肺炎預后不良的危險因素，這與國外學者Kang等[10]的研究結果相一致。早期文獻報道結締組織疾病并發彌漫性間質性肺病長期應用激素合并肺部感染的患者的住院病死率高達45%，若合并機械通氣，病死率高達93%[11]。近期一項關于重癥社區獲得性肺炎患者預后研究顯示：有創機械通氣是患者30 d病死率的獨立預測因素(OR=3.54，95%CI：1.45～8.37，P=0.006)，認為接受有創機械通氣的患者具有更高的病死率[12]。其原因可能是由于一方面需要接受有創機械通氣往往是病情更加嚴重的患者，結合死亡組患者入院時APACHEⅡ評分明顯高于存活組，說明死亡組患者本身病情程度更重，呼吸衰竭更嚴重而需要強有力的呼吸支持；另一方面，機械通氣增加呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的發生的風險[13]。此外，有創機械通氣后的呼吸機相關性肺損傷的發生可能是有創機械通氣患者病死率高的又一原因。本研究中死亡組發生呼吸機相關性肺損傷(主要包括氣胸和/或縱隔氣腫)患者明顯多于存活組，而2組患者發生呼吸機相關性肺損傷患者病死率與未發生呼吸機所致肺損傷患者病死率分別為83.33%和39.33%，差異有統計學意義(P=0.004)，logistic回歸分析顯示發生VAP是患者死亡的獨立危險因素。Anzueto等[14]的研究顯示存在基礎肺臟疾病的患者，接受有創機械通氣后，發生氣壓傷患者的病死率增加(P=0.04)和ICU停留時間延長。針對此類患者早期選擇有效氧療策略，可能使患者從中受益。但查閱相關文獻，尚無統一定論。國內學者詹慶元等評估無創正壓通氣對ALI患者(200 mm Hg＜PaO2/FiO2≤300 mm Hg)的安全性和有效性，并與高濃度氧療法進行比較。結果顯示：無創正壓通氣存在降低院內死亡率的趨勢且無創正壓通氣組的器官衰竭總數顯著低于對照組[15]。Frat等[16]針對82例免疫功能低下患者給予不同吸氧方式的研究顯示：無創通氣治療組的插管優勢比高于經鼻高流量氧療組，單獨使用經鼻高流量氧療的患者與標準氧氣治療患者的OR值差異無統計學意義。多因素logistic回歸分析顯示，使用無創呼吸機輔通氣作為一線治療是氣管插管和死亡率獨立危險因素。Lemiale等[17]在免疫功能低下的急性呼吸衰竭患者中，對比經鼻高流量氧療與標準氧療，結果顯示經鼻高流量氧療不能降低患者28 d死亡率及患者插管率。期待更多的臨床研究結果，為非HIV免疫抑制患者合并肺部感染給氧方式的選擇提供參考依據。

體內炎性標記物的表達水平和患者細菌感染存在相關性，常用于細菌感染的早期診斷及評估感染的嚴重程度，本研究結果顯示患者血清PCT、hsCRP、白細胞計數、中性粒細胞百分比均明顯升高，死亡組均大于存活組，其中hsCRP、中性粒細胞百分比最大值及最小值2組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。有研究顯示中性粒細胞百分比的升高可能比白細胞計數的升高能更早、更準確的反應患者的感染程度[18]。一項關于住院社區獲得性肺炎患者的前瞻性研究顯示：患者中性粒細胞計數百分比，和中性粒細胞/淋巴細胞比率水平均較高。二者均是住院社區獲得性肺炎患者的病死率的有效預測因子[19]。當機體出現損傷或者受到外界感染時，hsCRP會急劇上升，參與機體防御機制。與CRP相比，具有更高的敏感性，即使在炎癥初期、炎癥水平極低的情況下，都有較好的檢測性，是作為早期鑒別感染性疾病的一個重要指標。Nouvenne等[20]的研究顯示，血清hsCRP水平是肺炎發生的獨立危險因素，當血清hsCRP水平＞61 mg/L肺炎風險增加3.59倍(OR=3.59，95%CI：2.35～5.48，P＜0.0001)，當臨床懷疑肺炎時，血清hsCRP檢測可用于指導診斷過程。本研究所測定炎性指標的水平死亡組明顯高于生存組，其中hsCRP、中性粒細胞百分比最大值及最小值2組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。說明hsCRP及中性粒細胞百分比升高對患者的感染程度的判斷有一定價值。

病原菌的明確對非HIV免疫抑制患者合并感染的治療方案的選擇及預后至關重要。本研究病原學結果顯示2組患者細菌感染檢出率高，存活組及死亡組細菌感染比例分別為37.5%(21/56)及64.44%(29/45)，死亡組大于存活組(P=0.007)。說明細菌是非HIV免疫抑制患者主要的致病菌，此結論與國內學者研究相一致[6]。本研究中球菌感染主要為葡萄球菌及屎腸球菌，與免疫功能正常的社區獲得性肺炎易感肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等有顯著不同。革蘭陰性桿菌以鮑曼不動桿菌為主，其次為肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌，藥敏結果顯示感染菌株均為多重耐藥，其中鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物耐藥率均在80%以上。國內外研究數據均顯示：多重耐藥鮑曼不動桿菌感染形勢嚴峻[14，21-22]。雖然數據來源并非是針對非HIV免疫抑制患者合并肺部感染的統計，但鮑曼不動桿菌(包括耐藥菌株)引起的感染呈上升趨勢是肯定的，且形式十分嚴峻。除細菌感染外，還包括真菌、病毒及不典型病原菌，多數患者為混合感染。本研究結果顯示白色念珠菌株仍是常見菌株，但非白色念珠菌屬有所增加，此結果與國內外文獻報道一致，考慮這種改變可能與某些菌株對氟康唑的敏感性降低及產生耐藥性有關[23]。研究顯示曲霉菌的檢出率仍不在少數，說明肺曲霉菌的感染在非HIV免疫抑制患者合并重癥肺炎中的真菌感染中仍占較高比例[1]。另外，盡管本研究在2組患者中共檢出8例肺孢子菌的感染，但我們必須充分認識到，在免疫抑制患者中肺孢子菌肺炎是一種危及生命的機會性感染，且病死率較高。激素和免疫抑制劑的應用是肺孢子菌感染的高危因素之一[24]。并且有研究顯示即使給予甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑作為預防藥物，在免疫抑制人群也應該警惕肺孢子菌肺炎的發生[25]。CMV肺炎在非HIV免疫抑制患者中也不少見，長期激素及免疫抑制劑的應用同樣是CMV感染的危險因素之一[24，26]。本研究2組患者中CMV感染共計31例，占病毒總檢出率的50%以上。

綜上所述，非HIV免疫抑制患者合并重癥肺炎病情進展快，病情重，易合并嚴重呼吸衰竭，機械通氣需求率高，病原學復雜，多重耐藥菌及機會性感染機率高，病死率高。死亡組與存活組比較，病情更加危重，免疫功能受抑制更嚴重，炎癥反應更強，若患者行有創機械通氣和/或發生呼吸機相關性肺損傷則提示預后不良。但本研究屬于回顧性、小樣本、單中心研究，結果可能具有一定的局限性，因此據目前結果不能肯定的證明有創機械通氣能增加患者的病死率，而更可能是這部分患者病情危重的表現。因此對于存在免疫抑制的患者發生肺部感染，無創通氣或經鼻高流量吸氧的介入點應較普通患者提前，更早控制患者呼吸衰竭，避免患者進展到需要有創機械通氣支持的階段，可能才是減少此類患者病死率的關鍵。期待今后可以設計前瞻性隊列研究，進一步優化病例入組標準，減少混雜因素的干擾，尚需要大樣本、多中心、前瞻性研究，以獲得更加準確的數據和結果來進一步證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突